郑亚兵，俞 洋，王晓稼

(浙江省肿瘤医院 肿瘤内科，浙江 杭州 310022)

专家论坛

2017年St.Gallen国际乳腺癌会议内外科热点问题解读

郑亚兵，俞 洋，王晓稼

(浙江省肿瘤医院 肿瘤内科，浙江 杭州 310022)

两年一度的St.Gallen国际乳腺癌会议与专家共识是对过去2年来乳腺癌领域所出现的新的治疗证据的盘点和总结。第15届St.Gallen国际乳腺癌会议就早期乳腺癌新辅助化疗、辅助化疗、辅助内分泌治疗、辅助靶向治疗的“加减法”进行了充分的讨论与表决，外科领域就保乳手术、前哨淋巴结活检术的适应证和禁忌证等问题以及新辅助化疗后的保乳术和前哨淋巴结活检进行了重点讨论；会议注重“对患者利益最大化，损害最小化”的原则，使乳腺癌综合治疗更加“精准”和“个体化”。本文对内外科的热点问题作一解读。

乳腺肿瘤；治疗；共识；解读

2017年3月15—18日第15届St.Gallen国际乳腺癌会议在美丽的奥地利首都维也纳盛大召开。今年大会的主题是在早期乳腺癌的治疗决策上如何做到根据临床病理特征和分子分型进行加法和减法的合理应用，从而最大程度避免治疗不足或治疗过度，实现“量体裁衣”的个体化治疗。会议最后一天，来自全球53位乳腺癌专家组成员对200余个乳腺癌诊治领域的热点问题进行投票表决，并形成了专家共识。本文将对内外科治疗部分的共识进行解读。

1 内科部分

1.1 辅助内分泌治疗的“加法”与“减法” 对于绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者，加与不加卵巢功能抑制(Ovarian Function Suppression,OFS)一直存有争议。两个关键性临床研究(SOFT[1]和TEXT[2])结果给出了答案：对于年轻的(<35岁)、淋巴结转移数目较多的(≥4枚以上)、化疗后仍保持绝经前状态的患者，建议加用OFS，至于是OFS联合三苯氧胺(TAM)还是联合芳香化酶抑制剂(AI)，TEXT研究的结果提示OFS联合AI比OFS联合TAM有更好的DFS获益。当然，对于低危复发风险的患者而言，加用OFS并没能带来更多获益，相反，还增加了药物的不良反应和患者的经济负担，所以仅仅TAM就够了。这就是绝经前辅助内分泌治疗的“加法”与“减法”。对于这个议题，今年的投票结果与2015年的投票结果基本一致。

对于绝经后乳腺癌的辅助内分泌治疗，5年AI或者2～3年TAM转换为3～2年的AI一直是标准的治疗方案。相关研究[3-5]显示初始治疗时为绝经前，治疗过程中确认为绝经后状态的患者在使用TAM 2～5年后换用AI类药物3～5年，辅助内分泌治疗总时间为5～10年，也是一种可行的方案。随着近两年关于延长内分泌治疗的几个相关临床研究的结果公布，尤其是MA.17R研究[6]的结果显示，对于完成5年的AI治疗以后的患者，如继续使用5年AI，即AI治疗10年，能进一步降低复发风险。因此， 5年AI后延长5年AI已作为1类证据推荐写入了NCCN(2017 v1)指南。当然，AI能否持续治疗取决于患者的耐受性和延长治疗的绝对风险。

1.2 辅助化疗的“加法”与“减法” 乳腺癌辅助化疗的发展已经有近50年的历史，从最开始的CMF方案到蒽环类药物及紫杉类药物的引入，大大地改善了乳腺癌患者的无病生存期和总生存期。随着综合治疗的开展、治疗手段的强化，越来越多的早期乳腺癌术后患者接受了更长疗程、更强方案的辅助治疗。但是，不断升级的治疗必然带来治疗成本的增加、不良反应的加重，患者也因此需要额外承受心理、社会和经济等方面的负担。是否所有的患者都能从辅助化疗中获益呢？哪些人群可以避免不必要的辅助化疗呢？随着对乳腺癌分子分型的深入研究和精准医学的发展，可以发现有很大一部分早期乳腺癌患者并不能从化疗中获益，也就是说是可以避免化疗的，对这部分患者，我们需要做“减法”。辅助治疗进行“减法”的尝试主要聚焦在通过多基因检测避免化疗，缩短治疗时间，以及在预后好的患者群体中避免过多治疗等。

哪些EBC患者可以避免辅助化疗？St. Gallen专家组成员认为pT1a/bN0M0的Luminal A型患者经过多基因检测为低复发风险患者及对于LN+且Oncotype Dx®检测低评分的Luminal B型者(HER-2阴性)和pT1aN0M0三阴性乳腺癌(TNBC)者可避免辅助化疗；而对年龄、脉管瘤栓、任一淋巴结阳性等作为独立因素评价辅助化疗必要性的认可度均较以往下降；对组织学分级高、Ki67高表达、激素受体低表达等因素作为辅助化疗相对适应证的认可度更高。而部分中危EBC的辅助化疗周期数可从6周期减至4周期。CALGB 40101研究[7]评估了6周期AC方案(多柔比星+环磷酰胺)和4周期AC治疗EBC的疗效。结果显示，两组4年无复发生存率(RFS)(90.9%对91.8%)和4年总生存率(OS)(95.3%对96.3%)无统计学差异，所以在选择AC作为辅助化疗方案时，4个周期即可。

哪些患者辅助化疗需要做“加法”呢？对于经新辅助治疗后缓解不尽理想的TNBC(未达pCR)，在可靠的分子生物标志物指导下，选择合适的人群进行辅助治疗阶段的强化治疗可改善预后。CREATE-X[8]研究中，HER-2阴性的EBC新辅助化疗后未达pCR者，后续给予卡培他滨强化辅助治疗，DFS及OS均明显改善。这说明新辅助后基于常规病理，可为特殊高危人群制定更强化的“加法”治疗方案。

1.3 辅助靶向治疗的“加法”与“减法” HER-2阳性EBC患者主要是从抗HER-2的靶向治疗中获益，在靶向治疗基础上化疗强度可以做适当的“减法”，避免过度化疗对患者造成的无谓损伤。HER-2阳性、淋巴结阴性的小肿瘤相对于HER-2阴性小肿瘤仍有较高的复发风险，HER-2阳性T1abN0M0患者5年复发转移风险是HER-2阴性患者的5倍以上。Jones等[9]的II期研究提示，HER-2阳性的早期乳腺癌使用TC4H(C为环磷酰胺)方案治疗，2年的DFS和2年OS率高达97.8%和99.2%。而APT研究[10]在低危的小肿瘤患者使用wPH(每周紫杉醇+曲妥珠单抗)，尝试在预后较好的患者中减少细胞毒药物。3年随访无病生存(DFS)率达到98.7%。以上两个研究对于T1期、HER2阳性的低危EBC实现了“减法”治疗。

对于HER-2阳性的EBC，曲妥珠单抗的标准用药时间仍为1年，基于HERA研究[11]，延长曲妥珠单抗至两年，较一年治疗相比未获得更多DFS率优势。

1.4 基因检测在早期乳腺癌治疗中的应用价值 目前用于预测早期乳腺癌复发风险的基因检测工具很多，有Oncotype Dx®、MammaPrint®、PAM50 ROR、EndoPredict®等等，但本次大会的St. Gallen专家组成员除了对Oncotype Dx®认可度较高以外，对其他几个基因检测工具的认可度都不高，LN+但MammaPrint®低危的EBC患者，认可不做化疗的专家只有55%，而对EndoPredict®的认可度最低，只有20%。同样，对于ER+/HER-2阴性患者，认为可通过单基因或多基因标签来区分是否需要延长内分泌治疗(5年以上)的专家只有46%。这其实符合目前的临床工作现状，基因检测技术并未普及，检测标准也并未统一，IHC分型和肿瘤病理分期仍是临床医生判断患者预后及是否须行辅助化疗和延长内分泌治疗的重要手段。基因检测技术对EBC预后及辅助化疗和延长内分泌治疗必要性的判断价值仍须更多研究证据支持，但不失为未来肿瘤治疗的发展方向。

2 外科部分

2.1 乳腺癌保乳手术切缘问题 2014年2月美国外科肿瘤学会和美国放射肿瘤学会颁布了《Ⅰ、Ⅱ期浸润性乳腺癌保乳手术的切缘指南》，文中提出“切缘无肿瘤累及”可作为Ⅰ、Ⅱ期浸润性乳腺癌的安全手术切缘，更宽的手术切缘并无必要。2015年St.Gallen会议的与会专家也一致接纳的该提法，但对乳腺导管原位癌保乳手术的安全切缘却无一致性的意见。既往NCCN指南均提出对于导管原位癌需要1cm以上的阴性切缘，但这是否为必要，却没有强有力的证据。2016年JCO发表了ASCO、ASTRO及SSO关于导管原位癌保乳切缘的指南[12]。该文对20项研究的7000多例患者进行频度Meta分析，并中位随访6.5年，发现与切缘>0mm或1mm相比，切缘为2mm的优势比(ORs)为0.51，3或5mm的ORs为0.42，10mm的ORs为0.60，P值有统计学意义，表明与切缘>0mm或1mm相比，≥2mm的切缘可显著降低同侧乳腺癌的复发，但切缘>2mm之间各组无统计学差异。故该指南推荐2mm为可靠的切缘，在0～2mm之间的切缘，需根据其他的相关因素来决定是否需要扩切。本届St.Gallen大多数与会专家采纳该指南的提法，认为导管原位癌保乳的可靠切缘为2mm。不过出于对浸润性癌保乳切缘指南的理解，以及对再次手术的顾虑，仍然有近1/3的专家认为切缘无肿瘤累及也是可以接受的。但不论是那种观点，切缘无肿瘤累及是底线。

对于新辅助化疗后的保乳，本次会议做了重点的讨论。对于新辅助化疗后能否保乳的问题，尽管没有一个随机对照的临床研究比较新辅助化疗后保乳与全乳切除对生存的影响。但从既往的新辅助化疗的临床研究看，新辅助化疗可提高保乳率，而保乳率的提高并没有提高局部的复发，故新辅助化疗后的保乳被认为是安全的。但新辅助化疗后如何进行保乳，一直困扰着临床医生。出于对新辅助化疗后肿瘤退缩模式的不确定，故对新辅助化疗后保乳手术的切除范围及切缘的评估带来了争论。2003年cancer杂志就提出，对新辅助化疗后的保乳应按照化疗后残余病灶进行切除，并获得阴性切缘，而不是按原病灶范围切除[13]。Boughey在对大于2cm的乳腺癌患者进行分组，一组是新辅助化疗后行保乳手术，另一组是直接行保乳手术，术后再辅助化疗。该研究发现新辅助化疗后保乳组平均切除乳腺的体积为113cm3，明显小于先手术再化疗组的213cm3(P=0.0004)，且随访33月，两组的局部复发率无统计学差异[14]，表明按化疗后残余病灶进行切除是安全的。但因为新辅助化疗后肿瘤退缩模式的不同，切缘的判断还存在争论。MD Anderson的Chen对340例大部分临床分期为ⅡB，Ⅲ期新辅助化疗有效的患者进行保乳手术，5年及10年随访分析其局部复发率为5%、10%，作者发现临床分期为N2、N3，肿瘤有脉管侵犯、筛状退缩、残留病灶大于2cm是局部复发的独立指标。在T3、T4的患者中，如果肿瘤是向心性退缩，局部复发率很低，如果是筛状退缩则局部复发率在20%[15]。在另一项MD Anderson的回顾性研究中，发现保乳手术后的局部复发与<2mm或阳性切缘、多灶病变相关[16]。故本次会议专家对向心性退缩的切缘为无肿瘤累及比较一致，但对筛状退缩的切缘却意见分歧，有近1/3的专家认为需要更宽的切缘。笔者认为在按残留病灶进行手术切除时，再宽的手术阴性切缘也不能保证将所有残留病灶全部切除，故对此类病人，术前的评估尤为重要。在不能确认退缩模式的情况下，切缘没有肿瘤累及即可，更宽的手术切缘不一定能带来局控率的增加，反而可能会增加手术创伤，影响保乳的美容效果。

2.2 新辅助化疗与前哨淋巴结活检 前哨淋巴结活检(SLNB)已是cN0乳腺癌患者的标准手术方式。但其在新辅助化疗乳腺癌患者中的应用还存在着一定的争论。SLNB的时机就是一个热门的问题。有研究表明新辅助化疗前行SLNB识别率高，假阴性率低，同首先行手术再行辅助治疗者相似，准确性高。且新辅助化疗前行SLNB可明确化疗前分期，以利手术化疗后行放疗。当然，新辅助化疗前行SLNB亦有相应的缺点，比如，患者需行两次手术，若化疗前SLN为阳性可能使部分化疗后腋淋巴结降期的患者失去保腋窝的机会。有研究表明，化疗前腋淋巴结阳性者有约35%～63%化疗后[17-18]，腋窝可达PCR，表明这部分PCR病人有免于腋淋巴清扫机会。SENTINA研究中[19]，有一组化疗前SLN阳性患者，该组患者化疗后再次行SLNB，发现SLN的识别率仅为61%，而假阴性率却达到52%。这些结果均表明腋清扫仍然是化疗前SLN阳性患者的标准治疗。Mamounas研究团队，对NSABP B-18、NSABP B-27试验的人群进行联合分析，分析新辅助化疗后的残留病灶较术前分期对局部区域复发影响更大[20]。这提示根据治疗后的病理状况进行个体化的放疗指导可能较化疗前行SLN明确分期更为重要。故本次会议投票约60%的专家认为应该在化疗后行SLNB，不过可能基于化疗前行SLNB的准确性更高，结果更可靠，对于SLNB阴性者，化疗后可免于腋清，故仍有20%的专家认为需在化疗前做SLNB。

新辅助化疗行SLNB另一个热点讨论问题是如何提高cN1患者化疗后SLNB的可行性及准确性。2016年圣安东尼奥会议中报告了GANEA2的临床研究，对于细胞学证实的cN1的患者行新辅助化疗，化疗后腋窝降期达cN0的307患者中行SLNB+ALND，SLN的识别率为79.8%，假阴性率达18%，表明化疗前cN1患者化疗后行SLNB的识别率低，准确性差[21]。但该研究未正式发表，故具体细节不清楚。根据既往的SENTINA及ACOSOG Z1071研究，虽然对化疗前cN1的患者化疗后行SLNB的假阴性率为14.2%和12.6%，如果检出的SLN数目大于等于三枚，则假阴性率为7%和9%，使用单示踪法的假阴性率是16%和20%，如果采用双示踪法则假阴性率降为9%和11%[19，22]。在一项2016年发表的MD Anderson的研究中发现，如果化疗前用标记夹标记转移淋巴结，化疗后行SLNB加标记淋巴结切除后续腋清，发现使用该方法后，SLNB的假阴性率降为2%[23]。所以St.Gallen的大部分专家在cN1的病人新辅助化疗后如何提高SLNB的准确性上将前哨淋巴结活检的数目大于2个、定向切除标记淋巴结作为相关技术要求。但细看该两项临床研究，其实这两个试验中SLN在1～2个占36.4%～42.8%，有相当一部分人的SLN的数目小于3个[19，22]，故如何提高检出SLN的数目也是一个比较重要的问题。因目前的新辅助化疗SLNB的研究主要集中于SLNB的准确性上，关于化疗前cN1的病人化疗后SLNB替代腋清没有高质量的临床研究，故专家在对此类病人，SLN是微转移是否可以省略腋清上是有较大分歧，而在SLN为一个宏转移的病人中，大多数专家不同意省略腋窝清扫。

3 小 结

本次大会形成的专家共识是对过去2年来乳腺癌领域所出现的新的治疗证据的盘点和总结。早期乳腺癌的内科治疗，从新辅助化疗到辅助化疗、辅助内分泌治疗、辅助靶向治疗，既有加法，也有减法，但都是本着“对患者利益最大化，损害最小化”的原则而进行的。外科部分对于保乳手术以及前哨淋巴结活检术的适应证和禁忌证进行了系统梳理，并对新辅助化疗后的保乳术和前哨淋巴结活检进行了重点讨论。相信随着对乳腺癌分子分型的更深入研究，以及在精准医学时代背景下更多的高级别循证医学证据的出现，早期乳腺癌的治疗也会有更多的加法和减法，乳腺癌的治疗也会更加走向“精准”和“个体化”。

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Thehotissuesininternalandsurgicalmedicineforbreastcancerreflectedinthe2017st.Galleninternationalbreastcancerconference

ZHENG Ya-bing，YU Yang，WANG Xiao-jia

(DepartmentofMedicalOncology，ZhejiangCancerHospital，Hangzhou310022，China)

The biennial st. Gallen international breast cancer conference and expert consensus presents an inventory and summary of the progress of breast cancer treatment over the past two years. The experts discussed and voted escalating/de-escalating in neoadjuvant chemotherapy, adjuvant chemotherapy, targeted therapy, adjuvant endocrine therapy of early breast cancer. They also discussed and voted the Breast-conserving surgery(BCS) indications and contraindications of sentinel lymph node biopsy(SLNB) and other issues, and the BCS and SLNB after neoadjuvant chemotherapy. The conference focused on the principle of "maximizing patient benefit and minimizing damage", which will engender more “accurate” and “individualized” treatment for breast cancer. The paper presents an overview of the hot issues as reflected in the conference.

breast tumor；treatment； consensus；elaboration

R737.9

：A

：1674-6449(2017)04-0361-05

2017-04-20

2013年浙江省中医药科技项目(2013ZA020)；2015年浙江省医药卫生省部培育计划(2015PYA001)；2016年浙江省科技计划项目(2016C33119)

郑亚兵(1975 - )，男，浙江临安人，硕士，主任医师。

王晓稼(1963 - )，男，浙江海盐人，博士，博士研究生导师，主任医师。

10.3969/j.issn.1674-6449.2017.04.001