白跃飞, 周 宏, 吴晓璟, 皮昌桥, 刘 丹，张 莉,杨慧芬



利托那韦的制备新方法

白跃飞, 周 宏, 吴晓璟, 皮昌桥, 刘 丹，张 莉,杨慧芬

（东北制药集团股份有限公司，辽宁 沈阳 110027）

建立了利托那韦的制备新方法。化合物(1)与化合物(2)在2-(7-氧化苯并三氮唑)-,,','-四甲基脲六氟磷酸酯催化下经缩合反应合成了利托那韦，其结构经1H NMR、13C NMR、MS、元素分析和X-ray diffraction确证。在最佳反应条件［1 0.2 mol，HATU 0.2 mol，乙酸乙酯为溶剂，-甲基吗啉为缚酸剂，于40 ℃反应过夜］下，收率87.4%。

HIV蛋白酶抑制剂; 利托那韦；HATU; 制备

利托那韦(Ritonavir, 商品名Norvir) 为白色或类白色结晶性粉末, ATC码为J05AE03, 上市晶型为II, 是一种HIV蛋白酶抑制剂, 具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性。本品由美国Abbott制药公司研制，于1996年在美国获FDA批准全球首次上市。临床上可单独使用或与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗HIV-1感染[1-2]。Norvir存在多晶型问题。BCS分类属于IV类即:低溶解,低渗透药物。Abbott制药公司于1992年发现的抗艾滋病药利托那韦(ritonavir)以Ⅰ型形式存在,并于1996年上市,但1998年发现上市产品中出现了更稳定的Ⅱ型,严重影响了其有效性,导致利托那韦胶囊(ritonavir capsules)从市场撤出,经研究改进后才重新上市。随后，雅培公司申请了晶型专利EP1097148，以II晶型上市。

目前，全球已经报道的利托那韦的制备主要有Tien J H[3]等采用-甲基吗啉为碱性试剂，化合物2先与氯甲酸异丁酯反应生成活泼的过渡态酯类中间体，其再与-羟基丁二酰亚胺反应生成不稳定的的烯胺中间体，然后才与化合物1反应制备出成品利托那韦。该法操作条件较相对温和、反应步骤较长、所用试剂过多同时还需要较低的反应温度，更重要的是要价格较贵的-羟基丁二酰亚胺和氯甲酸异丁酯，因此，从工艺的成本上考虑，也不符合工业化大生产的需求；Kempf D[4]等采用了价格昂贵的EDC和HOBt，简化了产品的提纯并收率有所提高，但HOBt属于危险程度较高的危险化学品，危险代码 R5、R11，易燃且加热会引起爆炸，其运输受严格管制，难以获得，且该方法对环境的污染较大；靳立人[5]等利用危险性极高与易燃易爆的固体三光气制备了利托那韦，根本无法适合大生产的要求；白跃飞等[2]等采用DEPBT合成利托那韦，收率在72%左右，而DEPBT的工业价格仍然较贵，综合原料成本考虑，竞争优势并不十分明显。目前，尚无以HATU 为缩合剂制备利托那韦的相关报道。

针对上述的缺点和不足，本文经过长期的试验考察，提出新的制备路线。以HATU作为催化剂，N-甲基吗啉为缚酸剂，1与2在二氯甲烷中于40℃经缩合反应合成了利托那韦(Scheme 1)，收率87.4%，其结构经1H NMR、13C NMR、MS、元素分析和X-ray diffraction确证分析确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

ARX-300 型核磁共振仪(氘代甲醇为溶剂，TMS为内标); Agilent 1100 ESI-MS型质谱仪; Hewlett-Packard 185 CHN型元素分析仪；单晶衍射由东北师范大学Bruker P4 X-diffractometer测定。化合物（2）按文献[6]方法制备; 化合物（1），南京克莱森化工有限公司; 薄层色谱用硅胶GF254，国药集团沈阳试剂有限公司; 其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

在40 ℃下，将化合物（1）62.7 g（200.0 mmol）、化合物（2）42.6 g (100 mmol) 、HATU 76.0 g (200 mmol)和-甲基吗啉50.5 g放入500 mL的三口瓶中，加入乙酸乙酯200 mL搅拌过夜，TLC检测，反应毕，将反应液依次用5%的柠檬酸、5%的碳酸氢钠和纯化水洗涤250 mL×2, 弃去水层，有机层加入硫酸镁干燥过夜，再将滤液升温45 ℃，同时加入0.4 g活性炭进行脱色，搅拌10 min，冷至室温过滤，真空浓缩有机相得油状利托那韦粗品，往其加入乙酸乙酯180 mL，再加热至65 ℃，使其全部溶解澄清透明，再将正己烷180 mL滴加到热溶液中，滴加结束后自然冷却至室温，并搅拌6 h，过滤，用乙酸乙酯/正己烷=1:1的混合溶剂50 mL洗涤滤饼两次，真空50 ℃下干燥过夜，得类白色成品利托那韦63.1 g，收率87.4%，熔点121～122 ℃;1H NMR: (CD3OD, 300 MHz) δ: 7.7～7.95(m, 1H), 7.84(s, 1H), 7.08～7.33(m, 11H), 6.85～6.75(m, 1H), 6.17～6.27(m, 1H), 5.22(s, 2H), 4.47～4.67(m, 2H), 4.30～4.45(m, 1H), 3.98～4.11(m, 2H), 3.72～3.82(m, 1H), 3.28～3.41(m, 1H), 3.02(s, 3H), 2.67～2.93(m, 4H), 1.92～2.08(m, 1H), 1.56～1.81(m, 2H), 1.37～1.45(m, 6H), 0.84～0.97(m, 6H);13C NMR: (CD3OD, 75 MHz) δ: 175.9, 169.9, 155.7, 153.7, 152.5, 149.3, 139.2, 135.8, 135.2, 126.4, 126.1, 124.9, 124.8, 122.9, 122.8, 111.2, 111.2, 66.5, 57.6, 57.5, 54.5, 52.9, 52.7, 45.4, 37.3, 35.7, 34.9, 30.9, 30.1 27.7, 19.3, 19.2, 15.7, 14.5; (ES, m/z): 721[M+H]+1; Anal. calcd for C37H48N6O5S2: C, 61.65; H, 6.73; N, 11.67%. Found: C, 60.99; H, 6.58; N, 11.60%。

采用溶剂挥发法，取0.3 g利托那韦成品加入乙酸乙酯4.0 mL，加热搅拌至溶解，过滤，自然冷却至室温，放置一周，析出棍状白色晶体，取出测单晶衍射。单晶衍射主要参数如下：Data completeness= 1.67/0.94；Theta(max)= 23.530；R(reflections)= 0.0775( 2137)；wR2(reflections)= 0.1512( 5313)；S = 0.915；Npar= 463。利托那韦单晶的单胞图如图1所示。

2 结果与讨论

为了寻找合成利托那韦的最佳工艺条件，分别考察了催化剂用量、反应溶剂、反应温度和碱对利托那韦收率的影响。

2.1 催化剂用量

化合物（1）0.2 mol，其余反应条件同1.2，考察HATU用量对反应收率的影响，结果见表1。由表1可见，0.20 mmol HATU可使反应获得最高收率(87.4%); HATU用量过高或过低对收率均产生负面的影响。

图1 利托那单晶的单胞图

表1 催化剂用量对收率的影响*

*1 0.2 mol，其余反应条件同1.2

2.2 溶 剂

化合物（1）0.2 mol，HATU 0.20 mmol，其余反应条件同2.1(1)，考察不同溶剂对反应收率的影响，结果见表2。由表2可见，乙酸乙酯为最佳反应溶剂。

表2 溶剂*

* HATU 0.20 mmol，其余同表1

2.3 碱

化合物（1）0.2 mol，HATU 0.20 mmol，乙酸乙酯为溶剂, 其余反应条件同2.1(1)，考察不同碱作为缚酸剂对反应收率的影响，结果见表3。由表3可见，N-甲基吗啉作为缚酸剂更理想。

表2 碱对收率的影响*

*乙酸乙酯为溶剂，其余同表2

2.4 温 度

化合物（1）0.2 mol，HATU 0.20 mmol，乙酸乙酯为溶剂,-甲基吗啉作为缚酸剂，其余反应条件同2.1(1)，考察不同温度对反应收率的影响，结果见表4。由表4可见，40 ℃为最佳反应温度。

表4 温度对收率的影响*

*-甲基吗啉作为缚酸剂，其余同表2

3 结 论

综上所述,合成利托那韦的最佳反应条件为: 化合物（1）0.2 mol，HATU 0.2 mol，乙酸乙酯为溶剂，-甲基吗啉为缚酸剂，于40 ℃反应过夜，通过TLC检测反应，收率87.4%。

[1] 李东岳，展鹏，刘新泳. HIV-1衣壳蛋白抑制剂的研究进展[J]. 中国药物化学杂志, 2011，21(5) : 397-404.

[2] 白跃飞，周鹏，刘举,等. 利托那韦的合成新方法[J]. 合成化学, 2015，23(2) : 182-184.

[3] Tien J-H, Menzia JA, Cooper AJ. Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound [P]. US 5 567 823, 1996.

[4] Kempf D，Norbeck D，Sham H L．Retroviral proteaseinhibiting compounds[P]．WO 9 414 436，1994．

[5] 靳立人，许志杰，蒋洪平．一种合成利托那韦的方法[P]．CN 1 554 647，2004．

[6] Haight A R，Stuk T L，Allen M S．Reduction of anenaminone: Synthesis of the diamino alcohol core of ritonavir[J]．Org Proc Res Dev，1999，3(2) : 94-100．

A Novel Preparation Method of Ritonavir

,,,

（Northeast Pharmaceutical Group Co.,Ltd.，Liaoning Shenyang 110027, China）

A novel preparation method of ritonavir was established．Ritonavir was prepared by the reaction of compound (1) with compound (2) using 2-(7-aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluoropho sphate as the catalyst and-methylmorpholine as the acid-binding agent．The product structure was confirmed by1H NMR,13C NMR,MS,elemental analysis and X-ray diffraction. Under the optimum reaction conditions [compound（1）0.2 mol, HATU 0.2 mol, ethyl acetate as the solvent，-methylmorpholine as the acid-binding agent,at 40℃ for one night ], the yield can reach to 87.4%.

HIV protease inhibitor; ritonavir; HATU; preparation

辽宁百千万人才工程资助项目，项目号：【2015】2号; 辽宁省博士启动基金,项目号：201501139;沈阳市科学技术计划项目, 项目号：F16-179-9-00。

2016-11-10

白跃飞(1980-), 男，满族，高级工程师，博士研究生，辽宁沈阳人，2011年毕业于沈阳药科大学药物化学专业，研究方向：抗HIV药物及维生素系列产品合成研究。

TQ 460

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1004-0935（2017）01-0005-03