吴 弟，余丽丽，罗晓民

(1.陕西科技大学 轻工科学与工程学院，陕西 西安 710021；2.西安医学院 药学院，陕西 西安 710021)

两亲性嵌段聚合物胶束(block copolymermicelles，BCPM)是由亲水嵌段和疏水嵌段构成的两亲性嵌段共聚物(BCP)在水性介质中自组装形成的一种内核疏水、外壳亲水的核-壳型纳米粒子，具有高水溶性、高载药性、优秀的生物兼容性和细胞摄取性，因此近年来用于智能药物输送系统的研究并得到了广泛的关注[1]。

在基于人体内天然的生理环境和肿瘤组织或肿瘤细胞内特殊环境的基础上，人们设计多种环境敏感型BCP，这类胶束能在特定环境下，位于指定的部位释放药物分子[2]。这些环境因素包括温度[3]、pH[4]、氧化还原[5]、光[6]、磁场、超声波[7]、酶环境和葡萄糖浓度等。包载药物的环境敏感型BCP在正常细胞和组织中处于稳定状态，当到达肿瘤细胞时，其结构发生变化从而释放出药物，确保了药物长时间停留在肿瘤部位或胞内并保持高浓度，达到理想的治疗效果。其中，温度、pH和氧化还原等敏感型BCP需要某些特定的生理环境，一种是机体自身的生理环境，这种环境难以被人们控制，而另一种则是改变外界环境因素，但会产生生物毒性等副作用。然而光照作为一种常用的外界环境刺激，避免了体内生理环境的改变[8]，并且具有清洁、无副作用、效率高等特点，相比其它类型的环境刺激具有很大的优势。

2004年Wang等[9]报道了一种光敏感型两亲性BCPM，在360 nm的紫外线和440 nm的红外线照射下分别发生自组装与解离现象，引起了人们的兴趣。相比传统的环境敏感型BCP而言，光敏感型BCP具有如下优点。(1)可以通过控制外界光照条件来高效控制释放速度，并且无毒副作用；(2)可以在指定部位和指定时间释放药物，有效控制药物在器官的释放，使得药物在肿瘤部位的浓度较高，提高利用率并降低对正常细胞的毒性。由于以上这些优点，光敏感型BCP在智能药物传输体系的研究领域引起了研究者们的关注。因此，作者介绍了近年来光敏感型两亲性BCPM的研究进展，并讨论了各种光敏感基团的应用以及这类BCPM的不同结构及其光反应机制。

1 光敏感两亲性BCPM的研究现状

光敏感型两亲性BCPM根据光引发的化学结构变化可分为四种类型：侧链变化型(图1a和图1b)、主链断裂型(图1c)、主链降解型(图1d)和疏水交联型(图1e)[10]。

图1 光敏感两亲性BCP的几种类型

侧链变化型BCPM目前研究的最多，这种BCPM在光的作用下内部发生了光化学反应，导致疏水段的极性或水溶性增加，从而改变其疏水-亲水的平衡，进而改变带有光敏感基团的侧链结构，导致胶束发生崩解。如果这种变化可逆，那么用另一种特定波长的光照射会使胶束在溶液中重新发生自组装，使体系回到初始状态。而对于第二种主链断裂型BCPM，光反应断裂了其亲水性嵌段和疏水性嵌段的连接点，从而使胶束发生崩解。第三种主链降解型BCPM是将某种在光照下可断裂的基团分散的加入主链的疏水性小嵌段之间，这样可以使得BCPM在光照下快速崩解。最后一种结构疏水交联型BCPM可以大幅提高BCPM的稳定性。首先BCPM的光致交联反应可以保证胶束结构的完整性，而随后的光致活跃性使得聚合物可能在不同波长的光照下变为非交联形态，从而释放出小分子药物。以下是对每种类型的光敏感型两亲性BCPM的介绍与讨论。

1.1 侧链变化型

目前关于光敏感BCPM的研究，其结构大部分都属于侧链变化型。这类结构中，光敏感基团被接到BCPM的主链上作为疏水性嵌段的侧基，在光照下发生光反应从而大幅增加疏水性嵌段的极性或将其转换为亲水性嵌段。此时疏水性嵌段可能因疏水性不足而不能保持缔合状态，从而分子链在水溶液中溶解，聚合状态的胶束也随之发生分解。这种结构可以根据光反应下的结构变化进一步分为两种，侧链异构型BCPM和侧链断裂型BCPM。其中侧链异构型仅仅是光敏感基团的结构发生了变化，如异构化与开闭环等。侧链异构的主要原因是紫外线照射下形成的异构体极性远远高于稳定状态下的极性。目前有几类光敏感基团已经在这种结构中得到了应用，包括偶氮苯(AZO)[11-13]、螺吡喃[14-15]、二芳基乙烯[16]、重氮萘醌(DNQ)[17-18]、和1,2-二苯乙烯[19]。这几类分子及其大部分衍生物可以在紫外线(UV)照射下发生可逆光异构化反应，并可以吸收可见光，如顺反异构的偶氮苯和1,2-二苯乙烯，异构化的螺吡喃花青素，以及在开闭环结构之间转换的二芳基乙烯。在一定条件下，这类结构的BCPM在UV照射下崩解后还可以在一定波长的可见光照射下重新自组装成BCPM。

侧链断裂型BCPM在光照下可以被光反应移除侧链上光敏感基团和并且通过形成羧酸的方式将疏水性嵌段转换为了亲水性嵌段，这种结构上的变化明显的改变了亲水-疏水的平衡，见图1b。目前常用的光敏感基团包括芘[20]，邻硝基苄基[21-22]和香豆素[8]。在这些光敏感基团中，芘的光反应需要的水或非质子溶剂存在[23]，而邻硝基苄基的光解则是一种无水环境的分子内重排反应[24]；它不仅可以由UV激活，也可以由双光子吸收的近红外光(NIR)激活[25]。香豆素的特殊优点在于：它具有比邻硝基苄基衍生物对于NIR更有效的双光子吸收[26]。在肿瘤实际治疗的过程中，照射波长是一种影响疗效重要因素。

光敏感型两亲性BCPM在光诱导下侧链结构发生变化并不会直接导致胶束的崩解，而是通过构型的转变引起BCPM的临界胶束浓度(CMC)的改变，进而使亲水-疏水平衡发生改变而实现的。当BCPM浓度较低时，构型的转变导致BCP极性增大，使体系CMC值增大从而高于BCPM浓度，胶束发生崩解。当BCPM浓度较高时，CMC值虽然也有增大但远远低于此时BCPM的浓度，从而胶束仍然处于稳定的缔合状态。此外，胶束CMC值不仅仅是由光照下的极性变化决定，还与其它结构参数有关，比如分子链长度和组成BCPM的嵌段比例。

1.2 主链断裂型

裂解光敏感型两亲性BCP的另一种方法是利用光照断裂亲水和疏水性嵌段之间的光敏感连接基团，见图1c。目前研究最多的光致断裂基团是邻硝基苄基及其衍生物[27-28]。Ding等[27]用3-硝基-4-溴甲基-苯甲酸(NBA)作为光敏感连接点将聚乙二醇(PEG)和具有疏水性的二氯苯氧基乙酸(2,4-D)进行连接，得到了一种光敏感型两亲性的2,4-D-NBA-PEG，并在水溶液中发生自组装，形成了一种具有核-壳结构的胶束，见图2。这种胶束在水溶液中处于稳定状态，当使用365 nm的UV照射时，邻硝基苄基结构发生变化从而导致分子链的断裂，胶束因此崩解。

图2 2,4-D-NBA-PEG的合成路线、自组装以及在UV照射下断裂的示意图[27]

其它的光敏感基团还有西葫芦酸衍生物[29]和AZO与环糊精(CD)的包合物[30]等，而后者由于其光反应的可逆性而引人注目。当一个疏水嵌段末端的顺式偶氮苯基团与另一个亲水嵌段的末端CD官能团发生了主客体作用(host-guest interactions)，形成了稳定的两亲性BCP这一现象被称为主客体作用(host-guest interactions)[31]。此时偶氮苯基团相当于某种“塞子”，而圆筒状的CD则好比“塞口”。在UV照射下，偶氮苯结构发生变化，“塞子”变小，导致结构断裂胶束发生崩解；而在可见光照射下，“塞子”变大并重新“塞进”CD的空间结构中，结构复原，重新自组装形成原结构的BCPM，见图3。

图3 通过偶氮苯和β-CD主客体作用构建的胶束[30]

1.3 主链降解型

与光致裂解型结构中亲水-疏水嵌段之间只有一个光敏感断裂点不同，光致断裂基团可以重复多次插入作为胶束核心的疏水性主链中，见图1d。基于这种设计思想，可以实现光照下BCPM的快速崩解。最近，Zhao等[32]用一种重复AB结构的BCP实现了这种结构，见图4。

图4 聚(ONB-alt-PEB)-g-PEG的合成示意图

在报道中，邻硝基苄基(ONB)与(苯基乙炔基)苯(PEB)基互相交替构成了聚合物的主链；同时亲水性聚乙二醇(PEG)接枝到共聚物的侧链得到了两亲性的聚(ONB-alt-PEB)-g-PEG，在这些重复的每个单元中都含有可以光诱导断裂的邻硝基苄基，因此这种BCP可以被UV“切”成许多小片段。这种特点可以让BCPM的疏水核心在水溶液中快速崩解，并可以使装载的药物在光照下快速的释放。目前仍然有很多研究使用这种方法进行探索，例如BCP囊泡会在光诱导下快速解体。其它可以导致高分子主链的光诱导降解反应，也可以用于此类BCPM的设计。例如，主链中包含缩醛或缩酮重复单元的BCP可以在低能量的UV照射下发生光诱导裂解反应[33]。

1.4 可逆交联型

由于被稀释到了低于CMC的浓度或者与生物分子相互作用(例如，酶降解)[34]，某些BCPM在体内可能不稳定而发生崩解，从而可能导致药物的过早释放。为了克服这个问题，人们对BCP分子链进行了交联形成胶束，这样可以使得它们不能彼此分开，保持了其结构完整性，同时减少了包载的药物在溶液中的扩散，延长了在血液中的循环时间[35]。然而，这种胶束因为它结构的过于稳定导致了其释放药物变得比较困难。可逆交联型BCPM就很好的解决了这个矛盾，实现了“鱼和熊掌都可兼得”的效果。首先用一种特定波长的光照使BCP疏水嵌段发生交联形成网状结构提高稳定性，随后用另一种波长的光破坏其交联结构使其变得活跃[36]，见图1e。可以用于合成交联型BCP的光敏感基团有香豆素[37]，肉桂酸酯以及AZO和CD的包合物[39]。其中，香豆素作为一种光致可逆变化的基团，是常用的交联基团，可实现胶束疏水端交联和解联的可逆变化，而可逆交联的胶束则能解决胶束稳定性的同时实现药物的光控释放。最常见的可逆的光交联反应是首先将BCPM在波长大于310 nm的紫外光下通过香豆素基的环加成发生光二聚化反应成为交联结构，随后在波长小于260 nm的UV照射下光环丁烷的“桥梁”结构发生断裂[38]。

AZO和CD的包合物作为光敏连接点不仅可以构成主链断裂型的BCP，也可以用于合成可逆交联型的BCP。其思路是在两种分子链上分别接枝AZO和CD，随后通过主客体作用在可见光照射下使之交联。而由于AZO和CD的包合物光反应的可逆性，在UV照射连接点断裂，从而解除交联形态。最近，Wang等[40]用以聚丙烯酸(PAA)作为主链，分别将AZO和α-CD接枝到PAA链上，构成了2种蜈蚣状的BCP，在可见光照射下使这两种BCP发生交联，构成了交联型BCPM；随后在365 nm的UV照射下AZO从α-CD内部空间脱离，解除了交联形态，见图5。

图5 以PAA为主链、利用AZO与α-CD主客体作用构建的可逆交联型BCPM[39]

2 其它类型的光敏感材料

其它常见类型的光敏感高分子材料领域，如纳米粒、水凝胶、微胶囊等，也有相应的大量研究成果的报道。在使用了同一类光敏感基团的条件下，光敏感型两亲性BCPM的研究成果也可能在其它类型的高分子材料上产生相同或类似的效果，反之亦然。比如，Jiang等[41]以邻硝基苄基二丙烯酸酯为交联剂，通过乳液聚合制备了一种光敏感纳米粒，并包载牛血清蛋白和绿色荧光蛋白，实现了模型药物的光控释放。李丽霞等[42]以N-异丙基丙烯酰作为温敏感基团、偶氮苯作为光敏感基团，制备了一种光温双敏感共聚物水凝胶，结果显示具有快速的光响应能力和温敏感性能。此外，在树状聚合物[40]、超支化聚合物[43]、疏水改性聚合物[44]、聚合物胶囊[45]、超分子聚合体[46]、两亲无规聚合物[47]和小分子表面活性剂[48-49]等类型的材料中也出现了类似的光敏感研究成果的报道。

3 结束语

目前大部分关于光敏感型BCPM 的研究重点仍然是关于结构的设计以及光敏感基团的应用，距离生物医学的应用还有一定的距离。也有一些文献报道了光敏感BCPM对肿瘤组织或肿瘤的实验结果[50-52]，使这类BCPM开始走向实际的临床应用。从这些报道中可以看出，光敏感BCPM作为药物输送体系需要具备以下几方面的条件。(1)高生物兼容性，对正常组织和细胞毒性很低；(2)高载药性，能够包载足够的药物分子；(3)高稳定性，在血液循环和正常细胞中能保持稳定状态，其包载的药物不会过早的“渗漏”；(4)高摄取性，可以被肿瘤组织或细胞高效的吸收，积累并停留在病变部位以保持高浓度；(5)高可控性，可以通过调节光的波长、强度或照射时间等条件控制药物的释放。

近年来光敏感两亲性BCPM的研究工作已经取得了显著的成果，然而其结构和反应机理上还存在许多需要改进的问题[53-54]。比如，光反应过程中，BCPM浓度、胶束溶液的体积、搅拌速度、和激发光源的强度等因素以及一些文献报道中很少提及的细节会对光诱导反应结果产生很大的影响，从而导致实验结果的不稳定。因此，未来仍然需要对这类BCPM结构设计及反应机理做大量的研究。可以预测，未来光敏感型两亲性BCPM会在生物医学及其它领域的应用中展现巨大的潜力，并发挥其应有的作用。

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