丁飞飞(江苏省重大神经精神疾病诊疗技术研究重点实验室,苏州大学药学院， 江苏 苏州 215123)

苯并噻唑和溴代芳烃的C-S交叉偶联反应及其在沃替西汀合成中的应用

丁飞飞(江苏省重大神经精神疾病诊疗技术研究重点实验室,苏州大学药学院， 江苏 苏州 215123)

以苯并噻唑和溴代芳烃为原料,在CuI的催化下实现了二者的C-S交叉偶联反应,得到2-芳硫基苯胺产物,反应底物适用性广、收率高.偶联产物可用于抗抑郁药物沃替西汀的合成,是此药物合成的新方法.因为不使用贵重的起始原料,也不使用味道较大的苯硫酚,所以本路线成本低、环境友好。

苯并噻唑；溴代芳烃；CuI催化；C-S交叉偶联反应；沃替西汀合成

0 引言

沃替西汀(vortioxetine,Figure 1)是一种治疗重度抑郁症的药物,主要通过增加中枢神经系统的五羟色胺浓度发挥抗抑郁作用,对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响.

沃替西汀的制备方法可以归结为三类: ①以邻溴碘苯为反应中心,在钯的催化下引入哌嗪和2,4-二甲基苯硫醚[1,2],生产成本较高; ②以2,4-二甲基碘苯、邻溴苯硫酚和哌嗪为原料,在钯催化下合成沃替西汀[3],这条路线同样存在试剂昂贵的问题; ③以邻氟硝基苯或者邻氯硝基苯为原料和2,4-二甲基苯硫酚反应,再经硝基还原和成环等两步反应得到所需产物[4～6],这条路线反应步骤相对较长,也会在一定程度上增加制备成本。 另外,三条路线都使用了取代的苯硫酚化合物,具有较大的臭味,不利于工业化生产。

图1 沃替西汀结构式Figure 1 The structure of vortioxetine

2012年,Xu等报道了苯并噻唑和碘代苯在氯化亚铜催化下的C-S交叉偶联反应[7],产物是2-芳硫基苯胺,这样的结构正好和以上路线3的关键中间体相同,而且由于苯并噻唑的臭味显著低于苯硫酚,所以可以考虑把这个反应应用于沃替西汀的合成.但是此反应仍然使用了价格较高的碘代物,如何利用价格较低的溴代物或者氯代物代替碘代物,是我们面临的一个挑战。

1 结果与讨论

1.1 反应条件优化

我们首先实验苯并噻唑和2,4-二甲基碘代苯的交叉偶联反应,根据文献条件,催化剂使用CuCl,碱使用正丁基氢氧化铵(n-Bu4NOH),反应在50℃进行,经过12 h,以91%的收率得到所需产物。

图式2 苯并噻唑和碘代苯的反应Scheme1 The reaction of benzothiazole and iodobenzene

1.2 沃替西汀的合成

在完成苯并噻唑和芳香碘代物的C-S交叉偶联反应研究的基础上,我们接下来需要完成沃替西汀的合成,以证明方法的有用性。

2 结论

我们证明只需要把催化剂从CuCl改成CuI,就可以使芳香溴代物在此类反应中同样有效,而且反应底物适用性广,收率高。 在此研究基础上,我们合成了沃替西汀,相比于先前的路线,不仅成本低,而且污染小,目前正在进行放大生产研究。

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

核磁共振由Unity Inova 400M型核磁共振仪测定,所用内标物为TMS；质谱由岛津LCMS2020型质谱仪测定；所用石油醚、乙酸乙酯等均为分析纯或工业品重蒸；所用原料和试剂均为国产；硅胶柱所用硅胶为青岛海洋化工厂产品(200～300目),薄层层析为烟台化工厂的HSGF-254薄层层析硅胶板,采用紫外灯显色。

3.2 实验方法

(1) C-S交叉偶联反应合成2-((2,4-dimethylphenyl) thio)aniline

在25mL的三口烧瓶中加入苯并噻唑2(135mg,1 mmol)、2,4-二甲基溴苯(1mmol)和碘化亚铜(3.8mg,0.02 mmol),然后加入40%四丁基氢氧化铵水溶液(1mL),氮气置换三次,油浴升温至50℃,在此温度下反应若干小时，直到TLC检测显示反应完成。停止加热,冷至室温,加饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应,再用乙酸乙酯(20mL)分两次萃取,合并有机相,用10mL饱和氯化钠溶液洗涤,经无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂,残留物用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1],得到产品174mg，收率：87%.

(2)沃替西汀(游离态)的合成

向25mL三口烧瓶中加入2-((2,4-dimethylphenyl) thio)aniline(100mg,0.44mmol),二(2-氯乙基)胺盐酸盐(77.5mg,0.44mmol),碳酸钠(51.4mg,0.48mmol)和正丁醇(1mL),氮气置换三次,升温至110℃,此温度下反应10h,停止加热,冷却至室温,用10%的氢氧化钠溶液调节pH到>10,再用乙酸乙酯(20mL)分两次萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液10mL洗涤,经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏去除溶剂,然后用硅胶柱层析分离粗产物[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=1:1]得到白色固体89mg,收率:69%。

[1]Bang-Andersen,B.;Faldt,A.;Mørk,A.;Lope z De Diego,H.;Holm,R.;Stensbøl,T.B.;Ringgaard,L. M.;M e a l y,M.J.;R o c k,M.H.;B r o d e r s e n,J. Jørgensen,M.;Moore,N.WO 2007144005 A1,2007.

[2]Bang-Andersen,B.;Ruhland,T.;Jørgensen,M.;Smit h,G.;Frederiksen,K.;Jensen,K.G.;Zhong,H.;Nielsen,S. M.;H o g g,S.;M ø r k,A.;S t e n s b ø l,T.B.J.M e d. Chem.2011,54,3206.

[3]Christensen,K.L.WO 2013102573 A1,2013.

[4]Wang,F.;Xu,H.;Wu X.-S.;Cen J.-D.Chin. J.Pharm.2014,45,301(in Chinese).

(王芳,徐浩,吴雪松,岑均达,中国医药工业杂志,2014,45,301.)

[5]Xue,H.Chin.J.Med.Chem.2015,25,32(in Chinese). (薛昊,氢溴酸沃替西汀的新合成方法,2015,25,32.)

[6]Andersen,V.L.;Hansen,H.D.;Herth,M. M.;Knudsen,G.M.;Kristensen,J.L.Bioorg.Med.Chem. Lett.2014,24,2408.

[7]Feng,Y.-S.;Qi,H.-X.;Wang,W.-C.;Liang,Y.-F.;Xu,H.-J.Tetrahedron Lett.2012,53,2914.