陈聚兴，伍尚剑，莫夏鹰，陈绍轩，陈瑞丽

(怀集县人民医院，广东怀集526400)

卵巢癌患者血清TSGF和ROMA指数的应用价值分析

陈聚兴，伍尚剑，莫夏鹰，陈绍轩，陈瑞丽

(怀集县人民医院，广东怀集526400)

目的评价肿瘤特异性生长因子（Tumor specific growth factor，TSGF）和卵巢恶性肿瘤风险模型（Risk ovarian malignancy algorithm，ROMA）指数对卵巢癌风险性的评估价值并分析两项指标与卵巢癌临床病理分期的相关性，为临床诊断治疗卵巢癌及预后提供依据。方法检测受试者TSGF、人附睾蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平，并通过HE4与CA125的数值用卵巢癌风险性评估软件计算ROMA指数，统计分析卵巢癌患者血清TSGF、HE4、CA125水平和ROMA指数与临床分期之间的关系。结果与正常对照组和卵巢良性肿瘤组比较，卵巢癌组的TSGF、HE4、CAl25、ROMA指数水平和阳性率随着临床分期的升高而呈升高的趋势，绝经后均高于绝经前，差异均有统计学意义(P＜0.05)。经相关性分析显示：ROMA指数阳性率与TSGF、HE4、CA125阳性率呈明显正相关（r=0.84；r= 0.97；r=0.78）。卵巢癌组中ROMA指数的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值最高；CAl25的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值最低，两者差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论ROMA指数的检测有助于评估患卵巢癌的风险性，对于早期卵巢癌具有更好的预测价值，可提高卵巢癌的早期诊断效率，进而提高五年生存率。

TSGF；HE4；CA125；ROMA指数；卵巢癌；病理分期；预后

卵巢癌发病率低于子宫颈癌和子宫体癌而位居第三，但其死亡率在女性生殖系统肿瘤中却是高居首位的。卵巢癌早期往往无症状，晚期常会出现胃肠道症状，所以75%的患者就诊时已是晚期[1]，5年生存率在20%～36.1%之间[2，3]。因此采取有效的诊断方法尽早确定患者是否具有卵巢恶性肿瘤的高风险性至关重要。为此，笔者通过回顾性分析并比较78例卵巢癌、86例卵巢良性肿瘤患者、92例健康体检者的血清TSGF、HE4、CA125及ROMA指数的水平，并分析各项指标与卵巢癌患者临床分期的相关性和诊断效能，进而评价血清TSGF、HE4、CA125和ROMA指数在早期判断卵巢癌高风险性的价值。

1 对象与方法

1.1 对象选择2014年1月到2015年12月期间在怀集县人民医院就诊并经术后石蜡切片病理确诊的78例卵巢癌病人进行临床回顾性分析并随访，年龄20～73岁，中位数为56岁，绝经前46例和绝经后32例，并根据国际妇产科联盟(FIGO) 2013年的临床病理分期标准将卵巢癌组分为四期，其中I期20例、Ⅱ期24例、Ⅲ期24例、Ⅳ期10例；选取经病理确诊的良性卵巢肿瘤组86例，年龄22～74岁，中位数为58岁，绝经前42例和绝经后44例；另选我院健康体检中心的92例健康女性体检者为正常对照组，年龄24～66岁，中位数为48岁，绝经前44例和绝经后48例，无肿瘤家族史，均排除卵巢、心、肝、肺、胃等重要脏器的疾患。所有研究对象的绝经标准以年龄≥60岁或年龄＜60岁，自然闭经≥12个月且FSH、雌激素水平处于绝经期范围进行判断。

1.2 试剂与仪器采用贝克曼公司生产的AU5800全自动生化分析仪和广州科方生物技术有限公司生产的试剂检测TSGF；使用德国罗氏公司生产的E601全自动电化学发光仪和配套试剂检测HE4 (上送至广州市华银检验医学检验中心检测)、CA125，后由德国罗氏公司提供的分析软件计算出卵巢癌风险预测模型(ROMA)指数。

1.3 标本采集抽取受试者空腹静脉血3～4ml于无抗凝试管中，静置30min，4000r/min离心15min，分离血清，－20℃冰箱保存待测。

1.4 标本检测与ROMA指数计算应用速率法法检测血清TSGF和电化学发光法检测血清HE4和CA125水平，检测过程严格按标准操作说明书进行。阳性例数按以下标准进行统计：TSGF≥64U/ml和HE4≥140pmol/L和CA125≥35U/ml；绝经前妇女：ROMA值≥11.4%；绝经后妇女：ROMA值≥29.9%。

ROMA指数计算：将HE4和CA125值输入卵巢癌风险预测模型(ROMA)分析软件，自动计算相应的ROMA指数。ROMA指数计算公式：根据下述公式⑴和⑵，分别计算出绝经前和绝经后病人的预测指数（PI）。根据妇女的绝经状态，把HE4测定和CA125II测定得到的数值代入下述公式计算出PI。

⑴绝经前：PI=－12.0+2.38×LN[HE4]+0.0626× LN[CA125]

⑵绝经后：PI=－8.09+1.04×LN[HE4]+0.732×LN [CA125]

其中，LN=自然对数，切勿采用LOG=LOG10。

在计算ROMA值（即预测概率）时，把PI计算值代入公式⑶：

⑶ROMA值（%）=exp（PI）/[1+exp（PI）]×100

其中exp（PI）=ePI。注意：上述公式适用于计算28.8～3847pmol/L的ElecsysHE4测定和6.42～5000U/ml的ElecsysCA125II测定的ROMA值。软件判定绝经前和绝经后患者的ROMA指数临界值为：绝经前妇女：ROMA值≥11.4%=上皮卵巢癌高风险；ROMA值＜11.4%=卵巢上皮癌低风险。绝经后妇女：ROMA值≥29.9%=卵巢上皮癌高风险；ROMA值＜29.9%=卵巢上皮癌低风险。

1.5 统计学分析统计分析采用SPSS 17.0软件进行统计，计数资料组间差异采用χ2检验，计量资料组间差异采用方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 各组TSGF、HE4、CAl25、ROMA指数水平比较（x±s）

2 结果

见表1、见表2、见表3。

3 讨论

卵巢癌是具有发病隐匿、早期往往缺乏特异的症状与体征、较为容易扩散的特点，卵巢癌在早期(I期)接受治疗，5年生存率可达90%左右，但是卵巢癌如果在晚期被发现，预后较差，5年生存率不足50%，因此寻找一些诊断效能较好的肿瘤标志物来提高卵巢癌的早期诊断率，对于卵巢癌的诊断、鉴别诊断、治疗及预后都十分的重要。

TSGF是肿瘤细胞产生的一种与其生长、转移、浸润有密切关系的多肽类物质，研究发现恶性肿瘤及周围血管大量增生的物质基础，仅仅对恶性肿瘤的血管增生起作用而对非恶性肿瘤的血管增生无明显作用，它作为一种广谱肿瘤标志物，在检测肿瘤复发或转移方面得到了公认并已广泛应用于临床，本研究中TSGF在卵巢癌中的水平和阳性率均是最高的，并有随着临床分期的升高而升高的趋势，但其敏感性和特异性一般（分别为60.26%，76.40%）。

而近年来的研究表明HE4作为一种新的卵巢癌标志物，在人正常卵巢组织和大多数非卵巢癌中几乎不表达或低表达，是卵巢癌中最常见的上调表达基因之一[4]，Hellstrom I等[5]研究发现HE4检测卵巢癌的敏感性与CA125相当，而特异性更高，可作为卵巢癌的血清肿瘤标志物，并且HE4表达与临床分期之间均有密切关系，其表达随临床分期的增高而升高[6]。Moore RG等[7]诊断上皮细胞性卵巢癌时，发现在相同特异性下，HE4的敏感性高于CA125，说明HE4比CA125更有利于卵巢癌的发现。在TSGF、HE4、CAl25这三个指标中，HE4特异性（80.90%）和阳性预测值（61.80%）均是最高，表明其对于卵巢癌的阳性诊断效能显著优于TSGF和CA125，这说明在诊断卵巢癌时，HE4比其他肿瘤标志物对于卵巢癌早期诊断具有良好临床诊断价值，这与杨庆忠[8]的研究结果一致。

表2 各组TSGF、HE4、CAl25和ROMA指数阳性率比较[%(例)]

表3 血清TSGF、HE4、CAl25和ROMA指数的诊断效能的比较(%)

目前CA125是临床上最常用的卵巢癌血清学标志物，被认为是检测卵巢癌的应用广泛的肿瘤标志物，临床医生也会十分关注CA125等肿瘤标志物的检查结果，了解能否在判断肿块的良恶性方面提供有价值的信息，但对于其在1%～2%的正常个体，非卵巢恶性肿瘤如肝硬化、慢性心力衰竭、自身免疫性系统疾病、任何刺激到腹膜的损伤、子宫癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、子宫内膜异位、盆腔炎、卵巢囊肿等良性妇科疾病等CAl25均可出现不同程度的升高，而近20%的卵巢癌患者并不表达CA125，从而引起对卵巢癌诊断早期敏感性和特异性均不高[7，9，10]，因此仅仅应用CA125作为卵巢癌的诊断指标不够理想，本研究的CAl25的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值均为最低，也从中验证了这一观点。

近年来国外多中心研究表明利用CA125和HE4的检测值建立的卵巢癌风险预测模型(ROMA指数)可用于评估绝经前和绝经后妇女患有卵巢癌风险并可将有卵巢癌患者正确区分为高风险和低风险，本研究结果ROMA指数的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值最高，表明选择ROMA指数在鉴别卵巢良恶性肿瘤及高危人群的筛查方面，可以为临床医生提供帮助，具有很好的临床应用价值。经相关性分析显示：ROMA指数阳性率与TSGF、HE4、CA125阳性率呈明显正相关（r=0.84；r= 0.97；r=0.78），表明ROMA指数阳性率随着TSGF、HE4、CA125阳性率升高而升高，换言之，ROMA指数可以帮助临床医生更准确的评估患者患卵巢癌风险性的高低，进而判断腹盆腔肿块良恶性，尽快明确诊断，以便选择最适宜的治疗方案，争取最佳的治疗时机，获得最佳治疗效果。另外，三项以上的联合检测如TSGF+ROMA指数或者TSGF+HE4+ CAl25+ROMA指数的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值并非是最高的，这说明通过对TSGF、HE4、CAl25、ROMA指数的联合检测的研究分析发现3种或以上的肿瘤标志物联合检测并未显著提高对卵巢癌的诊断效能，这与Moore RG[7]等研究是一致的。NCCN2011年卵巢癌指南强调卵巢癌分期、分级在判断预后以及指导治疗的重要性，临床I期患者治疗方式完全有别于Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期患者，Ⅲ或Ⅳ期患者的5年生存率仅31%，而I期患者手术后的生存率大于95%[11]。笔者比较卵巢癌不同临床分期时TSGF、HE4、CA125和ROMA指数的阳性率，发现除Ⅳ期之外，TSGF、HE4、CAl25和ROMA阳性率随着临床分期的升高而大致呈升高趋势并且绝经后均高于绝经前，其中ROMA指数在卵巢癌Ⅲ期绝经后的阳性率最高(84.62%)，但CA125在I期绝经后的的阳性率（33.33%）最低，本研究结果与何华[12]的研究结果基本一致，说明CA125对于I期绝经后检出率不高，而ROMA指数对于卵巢癌Ⅲ期绝经后检出率最高，ROMA指数尤其适合对卵巢癌的早期诊断，可提高CA125单项检测对卵巢癌的早期诊断效率，对提高卵巢癌患者的五年生存率至关重要，这与陈燕[13]、吴学炜[14]、张碧莲[15]等研究结论基本一致。可能由于Ⅳ期选择的例数较少而引起监测的肿瘤指标的阳性率并不随着临床分期的升高而呈升高，其中的原因有待进一步研究分析。

综上所述，HE4作为一种卵巢癌新的肿瘤相关标志物，具有比CA125更好的鉴别诊断价值，血清HE4、CA125的联合检测及ROMA指数的计算有助于评估盆腔肿块患者患卵巢癌的风险性。对于早期且为上皮性卵巢癌尤其是浆液性卵巢癌具有更好的预测价值，可提高卵巢癌的早期诊断效率，进而提高五年生存率。

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The application value analysis of serum TSGF and ROMA index in patients with ovarian cancer

CHEN Juxing，WU Shangjian，MO Xiaying，CHEN Shaoxuan，CHEN Ruili.The People's Hospital of Huaiji County，Guangdong Huaiji 526400，China.

Objective To evaluate the value of tumor specific growth factor(TSGF)and risk ovarian malignancy algorithm(ROMA)in assessing the risk of ovarian cancer and analyse the relationship between the two indexes and clinical pathological stage of ovarian cancer for clinical diagnosis，treatment and prognosis of ovarian cancer.Methods The levels of TSGF，HE4 and CA125 were detected in the subjects.ROMA index was calculated by using HE4 and CA125 numerical value of ovarian cancer risk assessment software.The relationship between serum levels of TSGF，HE4，CA125 and ROMA index in patients with ovarian cancer and clinical stage was analyzed statistically.Results Compared with normal control group and benign ovarian tumor group，the levels of TSGF，HE4，CAl25，ROMA and the positive rate of ovarian cancer group increased with the clinical stage.All the parameters in postmenopause are higher than that in premenopause，with significant differences(P＜0.05).The positive rate of ROMA index was positively correlated with that of TSGF，HE4 and CA125 by correlation analysis.The sensitivity，specificity，positive predictive value and negative predictive value of ROMA index in ovarian cancer group were the highest；them of CAl25 were the lowest，and the differences between ROMA index and CA125 were statistically significant(P＜0.05).Conclusion The detection of ROMA index helps to assess the risk of ovarian cancer and has better predictive value for early ovarian cancer，and it can improve the efficiency of early diagnosis of ovarian cancer and the five－year survival rate.

TSGF；HE4；CA125；ROMA index；Ovarian cancer；Clinical stage；Prognosis

R711.75，R446.62

A

1674－1129(2017)01－0052－04

10.3969/j.issn.1674－1129.2017.01.016

2016-06-06；

2016-11-23)

陈聚兴，男，1981年生，学士学位，副主任技师，主要研究方向:免疫检验学（肿瘤免疫学），传染病学，血液学。