韩美林 综述，龚振华 审校

(上海交通大学附属儿童医院 普外科，上海 200240)

肠道菌群在肝胆疾病中的作用机制

韩美林 综述，龚振华 审校

(上海交通大学附属儿童医院 普外科，上海 200240)

肠道菌群是人体最大的微生物群体，参与机体多种生理过程，肠道菌群紊乱与人类多种疾病有关。由于肝脏和胃肠道之间相互作用、相互影响，肠道菌群在肝胆疾病的发生发展过程中发挥重要作用。用宏基因组学研究能更全面更系统地了解肠道菌群特征及其对机体健康和疾病的影响。介绍了非酒精性脂肪性肝病、肝硬化、肝细胞癌及自身免疫性肝病患者肠道菌群的变化及其相关作用机制的研究进展。

肠杆菌科； 肝疾病； 胆道疾病； 基因组学； 综述

1 宏基因组学概况

宏基因组学(metagenomics)又称元基因组学、环境基因组学，是应用分子生物学技术对特定环境中全部微生物的遗传物质进行研究，从而分析微生物群体遗传特征、菌群多样性，发现功能基因的新兴学科领域[1]。自1998年Handelsman等[2]首次提出宏基因组学的概念以来，随着高通量测序技术的普及，宏基因组学技术被广泛应用于环境、农业、工业、能源、食品、医药等各个领域。

肠道菌群是人体数量最多的微生物群体，早期肠道菌群研究以细菌分离培养为主，但是肠道微生物绝大多数是专性厌氧菌，因此传统的细菌分离培养技术很难全面反映菌群整体结构。而宏基因组学技术可从全基因组水平分析肠道菌群的结构和功能，从而更好地了解肠道菌群特征及其对人体健康和疾病的影响。

2 肠道菌群的组成及功能

人类胃肠道内寄生着大量的微生物，其总数达1013～1014个，约为人体自身细胞数量的10倍，包括细菌、真菌、古生菌等，以细菌为主，约有500～1500种，包含55个菌门，其中拟杆菌门丰度最大，其次是厚壁菌门，变形菌门及放线菌门丰度较低[3]。肠道菌群所包含的基因数目约为人体自身基因数目的150倍[4]。以前认为个体出生后微生物才开始在肠道定植，约1～3岁达成人水平，而现在观点是可能在母体子宫内胎儿肠道就有微生物定植，直至青春期肠道微生物仍在变化，健康儿童肠道微生物在结构及功能上与健康成人差异很大，不同个体之间肠道微生物差异同样较大[5]。宿主基因型、年龄、健康状况、饮食及抗生素的使用是影响肠道菌群结构的重要因素[6]。

肠道微生物参与宿主多种生理功能，包括食物消化、营养摄入、免疫调节、肠道发育、肠动力、大脑发育和行为等。肠道菌群可酵解食物中较复杂的碳水化合物，生成短链脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)，SCFA主要包括乙酸、丙酸和丁酸[7]。SCFA是结肠上皮细胞的主要能量来源，通过调节紧密连接蛋白的合成在维持肠屏障完整性中发挥重要作用。SCFA与宿主G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor,GPR)41/ GPR43结合参与调节机体能量平衡及促进机体炎症反应[8]。此外，肠道菌群还参与胆汁酸代谢，并通过胆汁酸代谢物抑制病原菌生长[9]。而肠道菌群来源的芳香族氨基酸衍生物如吲哚、色胺、苯乙胺等调节机体免疫系统，并联结神经内分泌系统影响机体多种功能[10]。肠道微生物及其代谢产物通过淋巴、血液系统进入机体多个脏器并影响其功能，而肠道菌群失调可引起一系列的病理过程，与人类多种疾病有关，如代谢性疾病、过敏、炎症性肠病、自身免疫性疾病、自闭症和肝脏疾病等[11-12]。

3 肝胆疾病中肠道菌群的变化

由于肝脏特殊的解剖位置，门静脉运输胃肠道及脾脏血液进入肝脏，供给肝脏70%的血供，使肝脏持续暴露于多种肠源性毒素、肠道微生物及其代谢产物。而肝脏分泌胆汁到肠道影响营养物质代谢及肠道微生物组成。肝脏与肠道在结构及功能上直接相互作用、相互影响，即“肠-肝轴”，因此肠道菌群组成及功能上的改变将明显影响肝脏的病理生理过程。近年来，肠道菌群在肝胆疾病中的作用备受关注，其中研究较多的是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝硬化、肝细胞癌(HCC)、自身免疫性肝病过程中肠道菌群的变化。

3.1 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是与肥胖、代谢综合征等相关的代谢应激性肝脏疾病。随着肥胖及代谢综合征发病率增高，NAFLD在全球范围内的发生率也不断增高。目前认为约10%的NAFLD可发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，并可能进展为肝硬化甚至HCC[13]。然而由单纯性脂肪肝发展为NASH的机制仍不是十分明确。由于研究[14-15]证实肠道菌群在能量储存及肥胖的发生中发挥重要作用，约75%的肥胖者并发NAFLD，因此肠道菌群在NAFLD发生及进展中的作用逐渐受到关注。研究[16]表明肥胖个体与普通个体的肠道菌群组成差异较大，肥胖者肠道厚壁菌门丰度增加而拟杆菌门减少，这种改变可引起机体能量摄取增加从而促进体质量增长、高血糖和胰岛素血症。NAFLD患者使用增加肠道拟杆菌、降低厚壁菌丰度的益生菌6个月后其肝脏脂肪浸润明显改善[17]。分析NAFLD患者肠道菌群发现NAFLD患者与健康对照者相比，其拟杆菌门比例降低，而普雷沃氏菌属及卟啉单胞菌属比例增高[18]，因此肠道菌群失调参与NAFLD的发生发展。此外，NAFLD发生与Toll样受体(TLR)2、TLR4、TLR5及TLR9等参与的信号通路密切相关。NAFLD患者存在小肠细菌过度生长及肠黏膜通透性增加等病理现象，肠道菌群及其代谢物进入肝脏，结合肝星状细胞或Kupffer细胞表面TLRs而激活这些细胞释放促炎因子。Imajo等[19]发现肥胖诱导的瘦素通过STAT3信号通路上调CD14表达，引起机体对低剂量脂多糖(LPS)高度敏感，LPS结合于肝细胞或Kupffer细胞表面TLR4并激活这些细胞，上调TNFα、IL-1β等促炎因子的表达，从而导致肝脏炎症及纤维化。此外，TLR9可介导Kupffer细胞促进IL-1β释放，诱导NAFLD模型动物肝脏发生炎症和纤维化[20]。研究[18]发现NASH儿童肠道大肠埃希菌明显增多，该细菌可产生内源性酒精，从而导致NASH的发生。总之，肠道菌群通过影响机体能量吸收和储存，引起脂肪重新生成及肝脏脂肪浸润；此外，肠道菌群及代谢物移位，作用于肝脏TLRs介导促炎因子释放，导致肝脏炎症及纤维化；肠道菌群产生内源性酒精直接加重肝细胞损伤。肠道菌群通过以上机制参与NAFLD的发生发展。

3.2 肝硬化 肝硬化患者由于胆汁分泌减少及门静脉高压影响肠道菌群生长及结构，出现小肠细菌过度生长及肠黏膜通透性增高的现象，继而导致肠道细菌及其产物移位，诱发肝脏炎症及纤维化。Qin等[21]用宏基因组学方法分析肝硬化患者肠道微生物，发现肝硬化患者肠道拟杆菌门和厚壁菌门减少，而链球菌及韦荣球菌增多，两者均为口腔来源细菌，表明肝硬化时口腔细菌侵入肠道，这可能与肝硬化时胆汁及胃酸分泌减少从而对外源性细菌防御作用减低有关。正常情况下胆汁酸及胃酸具有抗菌功能，且能维持胃肠道屏障完整性从而阻止口腔细菌定植到下消化道[22]。此外，肝硬化患者粪便微生物中潜在致病菌如肠杆菌、梭杆菌、产碱杆菌及紫单胞菌明显增多，常驻菌群毛螺旋菌和Ruminococcaceae丰度减少，而肠杆菌、梭杆菌及韦荣球菌与肝硬化时较重的炎症反应有关，产碱杆菌和紫单胞菌则与肝性脑病患者较差的认知功能有关，因此肠道菌群可通过细菌及其产物移位参与并加重肝脏炎症，且与肝性脑病等并发症有关[23]。Ruminococcaceae和毛螺旋菌参与肠道胆汁酸代谢及SCFA合成，其丰度减少将影响肠道菌群结构及肠黏膜屏障完整性。肝硬化患者肝脏及血中LPS、炎症因子水平明显高于健康对照组，Zhang等[24]发现肝硬化患者肠道大肠埃希菌及异菌属增多，而有益菌乳酸杆菌、双歧杆菌及肠球菌等明显减少，此种菌群失调可增加门静脉LPS水平，一方面LPS与肝脏Kupffer表面细胞TLR4结合诱发肝脏炎症，另一方面LPS也可结合肝星状细胞表面TLR4，激活肝星状细胞分泌TGFβ，促进胶原等细胞外基质合成，从而发生肝纤维化；动物实验[25-26]发现胆管结扎鼠用抗生素处理后血LPS水平明显降低并能防止肝纤维化及肝硬化发生。Chen等[27]从功能水平分析肝硬化患者肠道菌群，发现链球菌水平与Child-Pugh评分呈正相关，而毛螺旋菌与Child-Pugh评分呈负相关，因此分析肠道菌群还有助于判断肝硬化预后。总之，肝硬化患者肠道潜在致病菌增多，而有益菌减少，肠道菌群及其衍生物移位可引起全身性及肝脏的炎症和肝纤维化。

3.3 肝细胞癌(HCC) HCC主要病因包括乙型肝炎、丙型肝炎及慢性饮酒等，然而随着肥胖发生率逐渐增高，由NAFLD发展的HCC也不断增加。肝脏慢性炎症及纤维化可促进肝脏癌变，而慢性肝脏疾病通常伴有肠道菌群紊乱及细菌移位，因此肠道菌群在HCC发生及进展中的作用引起了广泛关注。无菌鼠HCC发生率明显低于有菌鼠，说明肠道菌群在HCC发生发展中有重要作用。Dapito等[28]发现在二乙基亚硝胺和CCl4诱导的鼠肝癌模型中，去除肠道微生物可阻止HCC发生，用抗生素处理可减少肿瘤数量及体积，而低剂量LPS慢性处理可导致鼠肝脏肿瘤数量及体积增加。但LPS激活TLR4引起的损伤及炎症只与HCC进展有关，而与肝脏最初癌变无关。Yoshimoto等[29]发现肥胖鼠肠道菌群产生去氧胆酸增多，而去氧胆酸可损害DNA，去氧胆酸肠肝循环增加诱导肝星状细胞表现为衰老相关分泌型，导致肝脏内促炎因子及肿瘤诱导因子分泌增加，从而促进肝癌进展。此外，辅助性T淋巴细胞(Th)17与HCC较差的预后有关，可能是其可促进肿瘤血管生成及肿瘤生长，而Th17来源于肠道并与肠道菌群相互作用[30]，鼠肝癌模型用益生菌处理后肠道有益菌数量增多，而Th17数量减少，肿瘤生长减慢且体积减小，因此HCC与Th17和肠道菌群关系密切[31]。另一方面，在鼠肝癌模型发现肠道菌群代谢物丙酸可抑制肝癌细胞增殖[32]。因此，肠道菌群既可能诱发HCC也可能抑制HCC发生，肠道微生物对HCC的影响仍待进一步研究。

3.4 自身免疫性肝病 自身免疫性肝病包括原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)和自身免疫性肝炎。PSC是胆汁淤积性肝病，特征为肝内外胆管进行性炎症和纤维化，最终胆管不同程度狭窄、肝硬化甚至肝衰竭，病因未明，可能与遗传、免疫及环境等多个因素有关。由于约75%的PSC患者合并存在炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)，而3%的IBD患者合并有PSC，已证实IBD患者存在肠道菌群紊乱[33-34]。此外，小肠细菌过度生长大鼠模型表现为肝脏汇管区炎症、胆管增生及破坏，与PSC组织病理学表现相似[35]，因此肠道菌群可能在PSC发病过程中发挥重要作用。PSC患者胆汁中可发现大肠埃希菌及假丝酵母菌，且真菌感染者预后相对较差[36]。用宏基因组学方法进一步证实了肠道菌群参与PSC发病过程。Kummen等[37]发现PSC患者肠道菌群多样性降低，与IBD及健康对照组相比其韦荣球菌丰度明显增加，而研究表明韦荣球菌与其他脏器慢性炎症及纤维化有关[38]，因此韦荣球菌是否参与PSC患者肝纤维化有待进一步研究。Torres等[39]比较PSC患者与IBD患者及健康对照者结肠黏膜微生物发现，PSC患者Blautia及Barnesiellaceae明显增加，主要是梭菌目发生改变，Rossen等[40]同样发现PSC患者肠道梭菌目丰度降低，而梭菌目是将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的主要细菌，且调节结肠的调节性T淋巴细胞数量、功能及分化，在维持结肠稳态中发挥重要作用[41]，因此肠道菌群可能通过影响胆汁酸代谢及肠道微环境参与PSC 发病。Sabino等[42]发现PSC患者粪便肠球菌、梭菌属及乳杆菌丰度明显增加，且肠球菌丰度与反映肝脏炎症的指标ALP水平呈正相关。PSC动物模型鼠Mdr2(-/-)去除肠道菌群后其反映肝功能的生化指标及肝组织学表现明显恶化，且胆管上皮细胞衰老明显，而用熊去氧胆酸处理体外培养的胆管细胞可改善细胞衰老，因此肠道菌群及其代谢物可能对PSC具有保护作用[43]。从治疗方面讲，PSC患者使用抗生素治疗与单独使用熊去氧胆酸相比，其反映疾病活动性的生化指标及组织学参数明显改善[44]。这些研究均表明PSC存在肠道菌群紊乱，发病机制可能为肠道菌群及其代谢物通过受损的肠黏膜屏障进入门静脉及胆管系统，导致机体发生异常的免疫反应。

PBC特征是免疫细胞异常活化，直接损害胆管上皮细胞引起胆汁淤积，最终可发展为肝纤维化和肝衰竭。虽然目前没有直接分析PBC患者肠道微生物的研究，但95%的PBC患者血中可检测到抗线粒体抗体，而抗线粒体抗体可与大肠杆菌菌体蛋白发生交叉免疫反应。此外，患者血中还存在与产生丙酮酸脱氢酶复合体细菌如新鞘氨醇杆菌、分枝杆菌及乳酸杆菌等发生交叉反应的抗体[45]。因此，肠道菌群可能通过交叉免疫反应参与PBC发病。

4 小结

总之，肠道菌群在肝胆疾病发病中起着十分重要的作用，但相关研究尚处于初步阶段，随着宏基因组学技术的快速发展，越来越多与肝胆疾病相关的特异性细菌将被逐渐发现，从而进一步带动发病机制的研究。从肠道菌群和“肠-肝轴”角度使用微生态制剂在理论上可能有助于肝胆疾病的防治，恢复肠道微生态平衡有望成为肝胆疾病综合防治的重要组成部分。

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(本文编辑：朱 晶)

Mechanism of action of gut microbiota in hepatobiliary diseases

HANMeilin,GONGZhenhua.

(DepartmentofGeneralSurgery,Children′sHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200240,China)

As the largest microbial community in human body,gut microbiota is involved in many important physiological processes,and gut microbiota dysbiosis is associated with various diseases in humans.Due to the interaction and mutual effect between the liver and the gastrointestinal tract,gut microbiota plays an important role in the development and progression of hepatobiliary diseases.Metagenomic studies can achieve a comprehensive understanding of the features of gut microbiota and its effect on human health and diseases.This article introduces the research advances in the changes of gut microbiota among patients with nonalcoholic fatty liver disease,liver cirrhosis,hepatocellular carcinoma,and autoimmune liver diseases and related mechanisms of action.

enterobacteriaceae； liver diseases； biliary tract diseases； genomics； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.040

2016-09-29；

2016-11-20。

韩美林(1990-)，女，主要从事肝胆相关疾病研究。

龚振华，电子信箱：gongzh@shchildren.com.cn。

R575

A

1001-5256(2017)02-0384-05