房静远 王震华

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)

·特约文稿·

重视通过改变环境因素预防结直肠癌的研究

房静远 王震华

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)

绝大多数结直肠癌是由腺瘤发展而来，环境因素在腺瘤的发生、发展过程中起重要作用。近年来与结直肠肿瘤发生相关的饮食、运动等生活方式的流行病学调查和药物干预研究证实，上述环境因素的改变影响着结直肠癌的发生、发展。筛查、内镜下腺瘤摘除和定期随访是目前结直肠癌预防的主要手段，但其效果仍不能令人满意，因此应重视通过改变环境因素预防结直肠癌的研究。临床工作中需对诸多干预手段有所侧重，发现和开拓因地制宜、个体化的预防策略。

结直肠肿瘤； 腺瘤； 预防； 生活方式； 药物； 环境

结直肠癌最主要的癌前疾病是腺瘤。环境因素在腺瘤的初次发生、摘除后再发、癌变过程中均起重要作用。我国大多数结直肠癌患者在确诊时已属中晚期，预后不佳。大多数结直肠癌的发生与环境因素有关，且可通过健康的生活方式而避免，故改变环境因素对结直肠癌的及早预防至关重要。广义的环境因素主要包括饮食、运动等生活习惯和肠道微生态。本文将阐述重视通过改变环境因素预防结直肠癌的研究的必要性，以引起人们的关注。

一、目前结直肠癌的预防效果尚不理想

目前内镜下摘除结直肠腺瘤并行内镜监测随访是预防结直肠癌的主要手段，但该方法效果不尽人意，主要原因为结直肠腺瘤摘除后再发率较高。研究[1]发现，结直肠腺瘤摘除后平均随访4 年，46.7% 的患者腺瘤再发，有11. 2%为进展性腺瘤，且有0.6%的癌变率。我国多中心研究[2]显示，进展性结直肠腺瘤摘除后1年再发率即高达 59．46%，5年再发率为78.07%。在我国，结肠镜检查已基本普及，结直肠腺瘤摘除并进行内镜监测随访已广泛开展十余年，但近十年来我国结直肠癌的发病率和病死率仍在逐渐上升。2011年我国男性和女性肿瘤患者中结直肠癌发病率均居第3位，病死率分别为第4和第3位[3]。上述现象表明完全依靠内镜下腺瘤摘除预防结直肠癌，效果并不能令人满意，改变环境因素对进一步降低结直肠癌的发病率至关重要。

二、 我国结直肠癌筛查和化学预防的局限性

我国幅员辽阔，各地区卫生经济发展不均衡，广大农村地区结肠镜筛查和随访相对缺失，部分临床医师对扁平样息肉识别度不足，患者的依从性差，这些因素制约了结直肠癌筛查的普及及其效果。基于上述情况，众多学者开展了以药物为基础的化学预防，其中具有代表性的药物为阿司匹林和环氧合酶-2(COX-2)抑制剂。阿司匹林能有效预防结直肠癌。对5项病例对照研究结果的综合分析发现，规律服用阿司匹林持续3～10年可明显降低一般危险度人群结直肠腺瘤的发生风险[4]。对有结直肠腺瘤或腺癌史的人群，服用不同剂量的阿司匹林(81～325 mg/d)均可显著减少腺瘤再发[5]。有关COX-2抑制剂预防结直肠肿瘤的3个著名大样本随机对照研究[6-8]显示，塞来昔布和罗非昔布可明显降低散发性结直肠腺瘤患者的腺瘤再发率。然而由于阿司匹林和COX-2抑制剂相关胃肠道黏膜损伤和出血以及心血管不良反应的存在，且预防用剂量、年限、起始年龄尚未阐明，考虑到长期使用的获益-风险比和成本-效益比，目前并不支持两者用于一般人群结直肠肿瘤初发的预防。因此，现阶段结直肠肿瘤筛查和化学预防的适用人群均较局限，并不能有效降低结直肠癌的发生风险。

三、改变环境因素预防结直肠癌

现阶段结直肠癌筛查以及以阿司匹林、COX-2抑制剂为主的化学预防效果并不理想，使众多学者开始关注环境因素对结直肠癌的影响。目前发现70%的散发性结直肠癌与环境因素有关，且66%～78%的结直肠癌可能通过改变饮食等环境因素而避免[9]。

1. 膳食成分：①红肉和肉制品：两者在结直肠癌发病中的作用已被肯定。一项汇总了1966年—2011年3月所有前瞻性队列研究的meta分析显示，红肉和肉制品可增加结直肠癌的发生风险，且该作用存在剂量-效应关系，此相关性在男性中尤其显著[10]。②纤维素：欧洲一项大型流行病学研究[11]表明，膳食纤维的摄入与结直肠癌的发病呈负相关，膳食纤维的来源与之无关。③叶酸：我国一项前瞻性随机对照多中心临床干预试验显示，叶酸干预3年可预防散发性结直肠腺瘤尤其是进展性腺瘤发生[12]。④维生素D：摄入维生素D仅轻度降低结直肠腺瘤的发生风险，但可显著降低远端结直肠腺瘤的发生风险[9]。维生素D对结直肠腺瘤再发亦有一定预防作用。

2. 生活习惯：①肥胖和锻炼：肥胖是结直肠癌，尤其是结肠癌发病的高危因素。欧洲癌症与营养的前瞻性调查(the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC)研究[13]发现，在20～50岁年龄段，每年体质量每增加1 kg，结肠癌发生风险升高60%；体质指数(BMI)每增长5个单位，结直肠腺瘤发生风险升高约20%。合理的运动可在一定程度上降低结直肠癌的发生风险。世界卫生组织推荐的每日运动量可使结直肠癌发生风险降低7%左右[14]。②乙醇摄入：饮酒与结直肠肿瘤的发生风险有一定相关性。回顾性研究[15]显示，长期大量饮酒是结直肠癌发病的高危因素，两者间存在线性正相关关系。③吸烟：吸烟是结直肠癌发病的重要危险因素，吸烟年限和总量与结直肠癌之间存在一定的剂量-效应关系[16]。

3. 肠道微生态：肠道微生态代表结直肠内环境因素，可影响结直肠癌的发生、发展。流行病学调查显示，结直肠癌高发地区与低发地区人群在肠道菌群组成方面有很大差异，与结直肠癌发生相关的可能病原菌主要包括具核梭杆菌、致病性大肠杆菌、产毒性脆弱拟杆菌等[17]。目前认为肠道病原菌可能通过菌群失衡、代谢活化作用、免疫炎症调节等途径影响结直肠癌的发生、发展[18-19]。丁酸盐具有为结肠上皮提供能量、维持肠道上皮完整性、调节肠道免疫应答、降低DNA氧化损伤、抑制肿瘤细胞生长、降低促致癌酶活性等功能，可降低宿主肠道炎症和结直肠癌 的发生风险。酪酸梭状芽孢杆菌(Clostridiumbutyricum)是一种革兰阳性厌氧菌，能产生丁酸，也称丁酸梭菌，可调节失衡的肠道菌群，重建微生态平衡，其与双歧杆菌、乳酸菌等有益菌共生，可促进有益菌增殖，抵抗条件致病菌在肠道黏膜的黏附和定植，抑制大肠杆菌等革兰阴性条件致病菌生长，减少肠源性有害物质产生，增加肠道黏膜营养，保护受损肠道屏障[20]。

目前发现二甲双胍可能通过调节肠道微生态发挥抑制结直肠癌的作用。有研究[21]证实，与非糖尿病患者相比，服用二甲双胍的糖尿病患者具有较高相对丰度的A.muciniphila(一种人类肠道黏蛋白降解细菌)、多种与短链脂肪酸(SCFA)产生相关的肠道微生物[包括丁酸弧菌属(Butyrivibrio)、两歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、巨型球菌属(Megasphaera)]以及普氏菌的一个运算分类单位(operational taxonomic unit, OTU)，可通过丰富A.muciniphila以及多种产SCFA细菌，调节肠道微生物组成。新近日本学者发现二甲双胍每日 250 mg干预1年具有预防结直肠腺瘤再发的作用，且观察过程中未发现该药有明显不良反应[22]。肠道微生态可能是二甲双胍发挥结直肠癌预防作用的潜在靶点，值得进一步关注和临床验证。

总之，筛查、内镜下腺瘤摘除和定期随访是目前结直肠癌预防的主要手段，如能结合改进生活习惯、调节饮食结构、化学药物干预等措施以改变环境因素，则可有效预防结直肠癌的发生。临床工作中需根据不同地区卫生经济发展水平和不同危险度人群，对内镜下腺瘤诊治和环境因素的诸多干预手段有所侧重，发现和开拓因地制宜、个体化的预防策略。

1 Martínez ME, Sampliner R, Marshall JR, et al. Adenoma characteristics as risk factors for recurrence of advanced adenomas[J]. Gastroenterology, 2001, 120 (5): 1077-1083.

2 Gao QY, Chen HM, Sheng JQ, et al. The first year follow-up after colorectal adenoma polypectomy is important: a multiple-center study in symptomatic hospital-based individuals in China[J]. Front Med China, 2010, 4 (4): 436-442.

3 Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66 (2): 115-132.

4 Dubé C, Rostom A, Lewin G, et al; U.S. Preventive Services Task Force. The use of aspirin for primary prevention of colorectal cancer: a systematic review prepared for the U.S. Preventive Services Task Force[J]. Ann Intern Med, 2007, 146 (5): 365-375.

5 Ferrández A, Piazuelo E, Castells A. Aspirin and the prevention of colorectal cancer[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2012, 26 (2): 185-195.

6 Bertagnolli MM, Eagle CJ, Zauber AG, et al; APC Study Investigators. Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas[J]. N Engl J Med, 2006, 355 (9): 873-884.

7 Arber N, Eagle CJ, Spicak J, et al; PreSAP Trial Investigators. Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps[J]. N Engl J Med, 2006, 355 (9): 885-895.

8 Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS, et al; APPROVe Trial Investigators. A randomized trial of rofecoxib for the chemoprevention of colorectal adenomas[J]. Gastroenterology, 2006, 131 (6): 1674-1682.

9 Giovannucci E. Modifiable risk factors for colon cancer[J]. Gastroenterol Clin North Am, 2002, 31 (4): 925-943.

10 Chan DS, Lau R, Aune D, et al. Red and processed meat and colorectal cancer incidence: meta-analysis of prospective studies[J]. PLoS One, 2011, 6 (6): e20456.

11 Murphy N, Norat T, Ferrari P, et al. Dietary fibre intake and risks of cancers of the colon and rectum in the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC)[J]. PLoS One, 2012, 7 (6): e39361.

12 Gao QY, Chen HM, Chen YX, et al. Folic acid prevents the initial occurrence of sporadic colorectal adenoma in Chinese older than 50 years of age: a randomized clinical trial[J]. Cancer Prev Res (Phila), 2013, 6 (7): 744-752.

13 Aleksandrova K, Pischon T, Buijsse B, et al. Adult weight change and risk of colorectal cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition[J]. Eur J Cancer, 2013, 49 (16): 3526-3536.

14 Liu L, Shi Y, Li T, et al. Leisure time physical activity and cancer risk: evaluation of the WHO’s recommendation based on 126 high-quality epidemiological studies[J]. Br J Sports Med, 2016, 50 (6): 372-378.

15 Huxley RR, Ansary-Moghaddam A, Clifton P, et al. The impact of dietary and lifestyle risk factors on risk of colorectal cancer: a quantitative overview of the epidemiological evidence[J].Int J Cancer, 2009, 125 (1): 171-180.

16 Botteri E, Iodice S, Bagnardi V, et al. Smoking and colorectal cancer: a meta-analysis[J].JAMA, 2008, 300 (23): 2765-2778.

17 Sears CL, Garrett WS. Microbes, microbiota, and colon cancer[J]. Cell Host Microbe, 2014, 15 (3): 317-328.

18 Vannucci L, Stepankova R, Kozakova H, et al. Colorectal carcinogenesis in germ-free and conventionally reared rats: different intestinal environments affect the systemic immunity[J]. Int J Oncol, 2008, 32 (3): 609-617.

19 Terzic' J, Grivennikov S, Karin E, et al. Inflammation and colon cancer[J].Gastroenterology, 2010, 138 (6): 2101-2114.

20 Hirayama K, Baranczewski P, Akerlund JE, et al. Effects of human intestinal flora on mutagenicity of and DNA adduct formation from food and environmental mutagens[J].Carcinogenesis, 2000, 21 (11): 2105-2111.

21 de la Cuesta-Zuluaga J, Mueller NT, Corrales-Agudelo V, et al. Metformin Is Associated With Higher Relative Abundance of Mucin-DegradingAkkermansiamuciniphilaand Several Short-Chain Fatty Acid-Producing Microbiota in the Gut[J]. Diabetes Care, 2017, 40 (1): 54-62.

22 Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, et al. Metformin for chemoprevention of metachronous colorectal adenoma or polyps in post-polypectomy patients without diabetes: a multicentre double-blind, placebo-controlled, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17 (4): 475-483.

(2017-01-03收稿)

Attention Should be Paid to Studies on Prophylaxis of Colorectal Cancer via Intervention on Environmental Factors

FANGJingyuan,WANGZhenhua.

DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai(200001)

Most colorectal cancers develop from adenomas. Environmental factors play an important role in the development and progression of adenoma. Recently, epidemiologic investigations on lifestyle change including diet and exercise and drug intervention studies have proved the relationship between environmental factors and colorectal cancer. Screening, polypectomy and surveillance via colonoscopy are the main measures of colorectal cancer prevention. However, the efficacy is unsatisfactory. Therefore, attention should be paid to studies on colorectal cancer prophylaxis via intervention on environmental factors. Emphasis should be put on various aspects of environmental intervention in clinical practice, and prophylaxis strategies should be generated individually in accordance with the local condition and situation.

Colorectal Neoplasms; Adenoma; Prevention; Life Style; Drug; Environment

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.01.001