王 娟 缪 雄 刘 锟

·临床研究·

抗肿瘤血管生成药物致高血压的临床观察

王 娟 缪 雄 刘 锟

目的 探讨肿瘤患者在进行抗肿瘤血管生成治疗的过程中高血压发生率及处理方式，研究影响患者高血压发生的因素。方法 随机选取抗肿瘤血管生成治疗的患者180例，按性别分成2组。抗肿瘤血管生成常见治疗药物：和化疗联合的贝伐单抗，进行单药治疗的索拉非尼、依维莫司、阿昔替尼、舒尼替尼。观察治疗过程中患者高血压发生情况，使用NCI-CTC AE 3.0，把它作为评估患者高血压程度的依据，根据不同级别采取相应的降压治疗措施。最后采用Logistic多元回归分析和单因素分析的方法，分析影响高血压发生的因素。结果 180例恶性肿瘤患者在行抗肿瘤血管生成药物治疗的过程中，高血压的发生率为30%，Ⅲ级发生率为46%。经相应的降压治疗措施后血压均恢复稳定，避免了高压危象的出现。经记录发现患者发生高血压的首次中位时间最早为5.0天，发生重度高血压的中位时间最早为 12.0天。既往有高血压史患者及肾癌患者发生高血压的风险要远远高于无既往高血压患者及其他类型的恶性肿瘤患者，其差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 抗肿瘤血管生成药物致恶性肿瘤患者高血压的出现率较高。对中度高血压，采用降压药物治疗效果较为显著。

恶性肿瘤；抗血管生成药物；高血压

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:227～230)

著名的Folkman教授在1971年首次提出了新血管的生成是肿瘤得以生长的前提条件，抗血管生成治疗是治疗肿瘤的切实有效的方法[1]，但是抗血管生成药物的副作用也异于传统的化疗药物，不良反应主要包括出血、胃穿孔、蛋白尿、心脑血管疾病等[2]，其中最容易出现的不良反应是高血压，甚至导致高血压脑病甚至是心脏衰竭[3]。虽然高血压是最常见的并发症，但到目前为止，国内外还没有系统的有针对性的研究长期使用血管生成抑制剂的疗效，这需要进一步的临床事实来验证。

本研究观察记录患者行抗血管生成治疗过程中血压情况，并对高血压采取相关的降压措施，通过分析，寻求出诱发高血压的因素，为研制出副作用更小的抗肿瘤血管生成药物提供临床依据，从而提高治疗效果，使患者从治疗中最大获益。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机抽取2010年1月至2015年1月入海安人民医院行抗肿瘤血管生成的恶性肿瘤患者180例，男女各占一半，中位年龄为58.0岁，均经相关的检查确认为恶性肿瘤患者，其中肾癌75例(41.7%)、肝癌32例(17.8%)、胃癌29例(16.1%)、肺癌15例(8.3%)、肠癌17例(9.4%)、胃肠间质瘤5例(2.8%)和乳腺癌7例(3.9%)；经ECOG评分，均为0或1。治疗过程用到的抗肿瘤血管生成药物有贝伐单抗联合化疗，另外是以索拉非尼、依维莫司、阿昔替尼、舒尼替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)小分子。其中以贝伐单抗联合紫杉醇和多西紫杉醇进行的化疗治疗肠癌17例，贝伐珠单抗联合FORFIRI或FOLFOX方案治疗胃癌14例、肝癌17例；索拉非尼分别治疗肝癌15例、肺癌15例和肾癌30例；依维莫司治疗胃癌15例、肾癌35例，阿昔替尼治疗胃肠间质瘤5例、肾癌10例；舒尼替尼治疗乳腺癌7例。进行需要的各项常规检查。180例患者中，45例有既往高血压病史，这类患者在治疗前血压均控制在正常血压范围内(<140/90 mmHg)。

1.2 治疗方法

贝伐单抗5.5 mg/kg,联合紫杉醇和多西紫杉醇等进行化疗，每14天1次；索拉非尼 420 mg/次，连续口服，2次/日；依维莫司，1.10 mg/次，1次/日，口服；阿昔替尼5 mg/次，2次/日，连续口服；舒尼替尼，50 mg,1次/日，口服。进行给药治疗直到病情恶化或患者无法耐受治疗药物的毒性。患者在进行治疗初期(前4周)，应当每天测量血压，随后可以一周测量一次血压。院外期间，医师应要求患者在家自行测量血压，并记录。特别是对于用药期间血压升高的患者，进行24 h连续监测血压，同时按NCI-CTC AE3.0方法对高血压程度进行分级，并采取相应的降压措施。Ⅰ级高血压：继续进行抗肿瘤血管生成药物的治疗，但要加强对患者血压的监测，同时对患者进行高脂高钠食物摄入的限制。Ⅱ、Ⅲ级高血压：对于进行贝伐单抗治疗的患者，需要停止治疗，同时采取降压措施，当血压恢复到正常范围时，可以重新进行贝伐单抗的治疗。使用 TKIs 进行治疗的，可以先尝试下调一个剂量，如果血压没有恢复到正常范围，需要采用新的降压药物。Ⅳ级高血压：对于这个程度的高血压，已经是危险性的高血压，这种情况下，应停止进行贝伐单抗或TKIs 治疗。临床上常用的降压药物有：利尿剂类降压药，如双氢克尿塞、速尿、引达帕胺等，钙拮抗剂，如心痛定、尼群地平、洛活喜、波依定等，肾上腺素能阻滞剂，又分贝他受体阻滞剂，如心得安、倍他乐克等，直接血管扩张剂，血管紧张素转换酶抑制剂，如开博通、雅施达、洛丁新等。

1.3 统计学处理

采用SPSS 20.0数据处理软件对所得数据资料进行统计学分析。所有计量资料数据采用平均数±标准差表示，计量资料间均数的差异比较用t检验，同时用卡方进行单因素分析的检验，用Logistic 多元回归分析多因素的影响。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高血压的发生及治疗情况

在接受抗肿瘤血管生成治疗的180例患者中，发生高血压的有53例(29.4%)，其中7例(3.9%)Ⅰ级，19例(10.5%)Ⅱ级，27 例(15.0%)Ⅲ 级，均无发生高血压危象。在治疗Ⅲ级阶段因发生高血压的27例，其中7例(3.9%)实行暂停治疗药物措施，5例(2.8%)实行降低治疗药物一个剂量。32例(17.8%)使用贝他受体阻滞剂，15例(8.3%)使用利尿剂类降压药，3例(1.7%)使用血管紧张素转换酶抑制剂，5例(2.8%)使用钙拮抗剂。在抗肿瘤血管生成过程中，19例(10.6%)出现了Ⅲ级高血压，其中1例(0.5%)患者在进行抗肿瘤血管生成治疗前，连续使用2联降压药物(拉贝洛尔+尼群地平)，在进行索拉非尼的治疗第1天就出现Ⅲ级高血压，暂停索拉菲尼，通过一种降压物(拜新同)，等到患者的血压恢复到正常范围后，将索拉菲尼的剂量降低一个等级，采用连续口服，患者未出现血压升高的现象。在这些抗肿瘤血管生成的抑制剂中，出现高血压较早的是舒尼替尼和阿昔替尼，中位时间分别是5.5天和5.0天，并且舒尼替尼出现Ⅲ级高血压的时间最早，为12天。见表1。

表1 抗肿瘤血管血管生成药物致高血压的发生情况

2.2 影响高血压发生的单因素分析

经过分析单一因素(性别、抗肿瘤血管生成药物类型、年龄、既往高血压史、ECOG评分、及肿瘤类型等)，得出患者的年龄、既往高血压史与所患肿瘤类型会影响抗肿瘤血管生成治疗过程中高血压的发生；而患者的性别、ECOG评分及药物类型等不影响患者治疗过程中高血压的发生。见表2。

表2 抗血管生成药物致高血压的单因素分析(例，%)

2.3 影响高血压发生的多因素分析

借助Logistic 多元回归分析的方法，研究得到：肾癌患者是非肾癌患者发生高血压可能性的2.423倍，有既往高血压史的患者是无既往高血压史患者的4.123倍，其差异具有统计学意义(P<0.05)；根据这一临床现象，我们可以推断出肾癌和既往高血压史可以作为进行抑制剂治疗的预测因子。对无既往高血压史和非肾癌患者进行抗肿瘤血管生成治疗，高血压的发生率较低。见表3。

3 讨论

由于恶性肿瘤细胞生长和转移机制，肿瘤血管的生成是其进行扩散、侵蚀、转移的前提，对于恶性肿瘤的治疗，阻止肿瘤血管的生成越来越多地被临床上采用。目前临床上广泛应用的抗肿瘤血管生成药物主要分为两大类：一是以贝伐单抗为代表的抗血管内皮生长因子，其联合紫杉醇和多西紫杉醇等对患者进行化疗，可用来治疗肾癌、肠癌等恶性肿瘤；二是以索拉非尼、依维莫司、阿昔替尼、舒尼替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)小分子，可单独用来治疗肝癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、胃肠间质瘤。但是抗肿瘤血管生成由于其特殊的治疗方法，在抑制肿瘤血管生成的同时，也扰乱了正常血管的生成，会出现出血、胃穿孔、蛋白尿、心血管等并发症，其中高血压是其表现最为明显的不良反应，发生的可能性可达25%到43%[4]。进行贝伐单抗治疗的患者发生高血压的首次时间一般是治疗后30天，血压升高的程度一般与用药剂量的多少成正相关。尽管抗肿瘤血管生成药物有这么多的不良反应，但是到目前为止，国内外均没有对这些不良反应得出系统的研究结论，抗肿瘤血管生成抑制剂致高血压对其治疗肿瘤的疗效，其预测尚存在争议[5]。而贝伐单抗和舒尼替尼诱发的高血压与其用量存在正相关[5-6]。而Suzanne等[7]报道:舒尼替尼的疗效与高血压的发生与否没有关系。有关推断认为是抗 VEGF 作用会导致内皮细胞氧化亚氮生成的减少，进而使血管出现收缩反应，同时影响肾脏对钠的分泌，最终导致血压升高[8-9]。有结论证实在进行抗肿瘤血管生成治疗过程中出现蛋白尿更容易导致高血压[10]。高血压被公认为是抗肿瘤血管生成过程中最为常见的不良反应，甚至会引发更为严重的心血管事件：如脑溢血等，严重影响了肿瘤的治疗[11]。

表3 抗肿瘤血管生成药物致高血压的多因素分析

本研究对180例恶性肿瘤患者在接受抗肿瘤血管生成治疗中高血压的发生情况进行了详细的观察和记录，从单因素和多因素两个方面进一步研究了诱发高血压的危险因素，得出年龄大、有既往高血压病史、患肾癌的患者更易在抗血管生成治疗过程中发生高血压。在本研究中，我们统计出抗肿瘤血管生成药物致高血压的发生率为30.5%，与参考文献结论相近。经记录发现患者发生高血压的首次中位时间最早为5.0天，发生重度高血压的中位时间最早为 12.0 天，给我们的临床启示是：应加强在抗肿瘤血管生成初期治疗时对患者血压的测量与记录。患者如果出现头晕、视觉模糊等不良症状，及时和相关医师联系，做好用药治疗过程中的反馈工作，以获得有益的指导[12-13]。

总之，高血压是进行抗肿瘤血管生成时最为常见的副作用之一，主要表现为中度现象，一般不会出现高压危象，经常规降压治疗即可恢复到正常范围。年龄、有既往高血压病史、患肾癌是诱发高血压的影响因素，进行抗肿瘤血管生成治疗时应加以考虑。

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(编辑：甘 艳)

Clinical Observation and Study of Anti-angiogenesis Drugs Induced Hypertension

WANGJuan,MIAOXiong,LIUKun.

Hai’anPeople’sHospital,Nantong,226600

Objective To investigate the incidence and influence factors of hypertension during anti-angiogenesis therapy for tumor patients.Methods 180 patients were randomly selected and equally divided by sex into 2 groups.Common anti-angiogenesis drugs:chemotherapy and bevacizumab,monotherapy sorafenib,everolimus,abciximab imatinib,sunitinib.Observe the course of treatment in patients with hypertension,the use of NCI-CTC AE 3.0,use it as the basis to assess the severity of hypertension patients,to take appropriate measures in accordance with different levels of antihypertensive therapy.Finally,the method of logistic regression analysis and single factor analysis,the study assessed the factors causing hypertension.Results 80 cases of patients with malignant line anti-angiogenesis drug treatment process,the proportion of hypertension was 30%,Ⅲ grade occurrence ratio of 46%;antihypertensive treatment after appropriate measures to restore stability in blood pressure,avoid the high pressure crisis appears.After the first record found in patients with a median time to first occurrence of hypertension was 5 days,and the median time to first occurrence of severe hypertension was 12 days.A history of stomach cancer patients and patients with a history of hypertension risk of high blood pressure was much higher than in patients without previous malignancy and hypertension and other types,there had statistically significant differences(P<0.05).Conclusion Anti-angiogenesis drugs cause a higher rate of occurrence of hypertension for malignant tumors patients,antihypertensive drug treatment has significant effect on hypertension and moderate hypertension.

Malignant tumor;Anti-angiogenesis drugs;Hypertension

江苏省“六大人才高峰”高层次人才选拔培养资助项目(编号：YY-006)

226600 江苏省海安人民医院(王 娟，缪 雄)；226600 南通大学附属医院(刘 锟)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.02.016

R730.6

A

1001-5930(2017)02-0227-04

2016-04-11

2016-09-26)