丁 艳，陈 婧，陶 然，张 静，任君旭

(河北北方学院基础医学院组织学与胚胎学教研室，河北 张家口 075000)

TGF-β/Smad途径在肿瘤进展中的研究进展

丁 艳，陈 婧，陶 然，张 静，任君旭

(河北北方学院基础医学院组织学与胚胎学教研室，河北 张家口 075000)

转化生长因子-β(TGF-β)超家族信号通路调控着复杂的基因表达反应，并因不同生理和病理环境而变化，其在多个水平上广泛地调节维持着体内平衡。TGF-β信号通过与膜上特异性受体结合发生信号级联反应，依次激活并磷酸化胞内Smad蛋白形成TGF-β-Smad复合物，随后移入细胞核调节相关靶基因转录反应。调节过程中任何信号转导因子发生异常可导致或促进肿瘤的发生和发展。综述了对近年来TGF-β/Smad信号通路在肿瘤发生过程中的作用，阐述TGF-β/Smad调控肿瘤进展过程，以期为其在肿瘤治疗中的应用提供参考。

TGF-β/Smad；肿瘤微环境变化；肿瘤转移

转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族成员调节着许多细胞功能，包括细胞生长、黏附、迁移、分化以及凋亡，并且在胚胎发育和癌发生过程中起着关键作用。超家族成员包括：TGF-βs，激活素(activins)，抑制素(inhibins)，骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMPs)，生长分化因子(growth differentiation factor，GDFs)，抗苗勒氏管激素(anti-Muellerian hormone，AMH)和淋巴结生长分化因子(nodal)等。在胚胎发育中，nodal蛋白是脊椎动物中胚层诱导所必需[1]；BMP信号是胚胎形成和早期骨骼形成所必需[2]；TGF-β、activin调节血管功能和血管生成，并且促进上皮间质转化(EMT)和内皮至间质转换(EndoMT)[3]。Smad蛋白为TGF-β下游胞内信号转导的重要底物，参与执行各种TGF-β诱导的反应。TGF-β/Smad信号转导过程中核心因子发生异常可引起严重的人类疾病，如癌症、纤维化疾病、伤口愈合障碍和遗传性疾病等[4]。现就近年关于TGF-β/Smad信号通路在肿瘤疾病发展中一系列微环境变化研究进展作一综述。

1 TGF-β/Smad途径

TGF-β超家族可直接激活Smad信号通路。Smad蛋白主要包括：受体激活型Smads(R-Smads，Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8)，共同调节型Smad(Co-Smad，Smad4)和抑制型Smads(I-Smads，Smad6、Smad7)。在各种刺激条件下，TGF-β超家族配体与膜上特异性II型受体和I型受体结合引起信号级联反应，依次活化并磷酸化的R-Smads羧基末端SSXS基序，磷酸化的R-Smads与胞内Smad4结合形成Smad-Smad复合物转移入核，在细胞核中募集相关转录激活因子或抑制因子调控靶基因反应。迄今在哺乳动物中发现7种I型受体，称为激活素受体样激酶1-7(ALK1-7)。有研究显示，在各种组织/器官发育的病理条件中TGF-β1通过ALK-5和Smad2/Smad3途径起到核心作用[5]。此外，抑制型Smads可通过结合I型受体或通过与Smad2/Smad3竞争结合Smad4来负调节TGF-β/Smad信号传导[6]。此外，Smad所介导的TGF-β信号通路在肿瘤发生过程中具有双重活性作用：一是它可以抑制细胞周期进程或诱导凋亡，并在肿瘤细胞恶化前可抑制细胞生长或细胞毒性；二是在晚期肿瘤中致癌突变使这些肿瘤抑制功能失活，可诱导或增强肿瘤细胞的EMT，侵袭和转移[7]。TGF-β/Smad信号通路转导通路并不是一个简单和线性的途径，它可引发TGF-β家族多样性和复杂性的生物反应。

2 TGF-β/Smad途径与肿瘤

随着肿瘤早期发生，在生理到病理的转变中TGF-β/Smads可诱导内在的双重活性效应；TGF-β/Smad在肿瘤早期可通过诱导细胞周期阻滞，细胞凋亡和衰老以及抑制癌细胞的增殖等发挥抗肿瘤作用。在恶性肿瘤进展的后期阶段，该途径核心成分的突变，缺失或改变可导致TGF-β信号传导的肿瘤抑制活性丧失，在结肠癌、胰腺癌、肺癌和脑癌等癌症中可发现TβRII的突变或失活[8]；在结肠直肠癌，肝细胞癌和胃癌等癌症中Smad2和Smad3发生突变[9]。在胰腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌和食管癌等癌症中Smad4可发生突变[10]。同时，TGF-β从对早期肿瘤抑制转变为促进晚期肿瘤生长，并导致肿瘤微环境炎症的形成，上皮-间质转化，血管发生，并促进肿瘤转移、纤维化及氧化应激等反应[11-12]。因此，TGF-β/Smad在肿瘤早期和进展中表现出两种相反(肿瘤抑制和肿瘤促进)作用。

2.1 TGF-β/Smad途径与肿瘤增殖和凋亡作用

TGF-β/Smad可调控细胞周期抑制蛋白的激活或失活作用：①可抑制有丝分裂转录因子c-Myc表达，使得细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制蛋白p15Ink4b和p21Cip1抑制作用丧失，再通过Smad信号以持续的方式进一步诱导并联合有关信号通路(例如Notch途径)相互作用，从而导致细胞增殖能力的丧失[13]；②也可抑制Id(包括Id1，Id2和Id3)家族基因的细胞分化作用，诱导细胞停滞，导致增殖减少[14]。同时TGF-β还可抑制CDK4从G1期退出并进入细胞周期的S期，直接介导生长抑制[15]。在上皮细胞和肿瘤初生期间，TGF-β作为肿瘤抑制因子通过经典Smad2/Smad3信号传导通路抑制恶性细胞的生长[12]。同时，在肿瘤早期，TGF-β促凋亡作用有助于肿瘤细胞的生长抑制。TGF-β控制细胞凋亡的能力包括Smad依赖性和非Smad(如JAK和p38)依赖性机制。例如，TGF-β通过Smad介导的促凋亡因子BIM转录诱导Bcl-2家族成员的表达变化；以及诱导p38 MAPK通路可以诱导激活caspase-8，随后激活Bid诱导凋亡[10]。当TGF-β信号传导途径不完整时，这些TGF-β诱导的凋亡稳态机制被破坏。TβRII在皮肤上皮细胞中丧失时，凋亡的丧失破坏了细胞凋亡与增殖之间的平衡，导致癌进展和侵袭性鳞状细胞癌[16]。

2.2 TGF-β/Smad途径与肿瘤作用的转变

TGF-β信号传导调控网络可以从肿瘤抑制基因转移到肿瘤启动子上，特别是致癌基因事件和表观遗传作用。最近有研究发现，在侵袭性乳腺癌中高度表达的PEAK1(一种新型非受体酪氨酸激酶)可将TGF-β从肿瘤抑制因子切换到肿瘤促进因子，PEAK1以纤维连接蛋白依赖性方式促进TGF-β介导肿瘤的增殖和进展。在纤维连接蛋白的存在下，PEAK1可从典型的TGF-β-Smad2/Smad3信号转换为非典型的Src和MAPK信号转导[17]。相关研究显示TGF-β诱导的Smad依赖和非依赖性信号传导活动之间的平衡转移是TGF-β诱导肿瘤进展的基础[18]。在不同的肿瘤微环境条件下，Smad2和Smad3的差异调控可以为TGF-β在癌症进展中的转换提供信号。同时，还涉及到Smad7的抑制功能。Smad7抑制功能的调节与肿瘤发生的阶段和肿瘤微环境中的病理生理条件有关。如在正常氧条件下，Smad7的强制表达抑制人类癌细胞的侵袭作用。然而在缺氧期间，转录因子HIF1α诱导Smad7的表达，有助于恶性细胞侵袭[19]。结直肠癌中Smad7的高表达可抑制TGF-β介导的抗增殖和促凋亡反应，从而促进肿瘤发生。

2.3 TGF-β/Smad途径与肿瘤炎症微环境

肿瘤炎症微环境被公认为癌症发展和进展的六大标志之一[20]。炎症细胞和炎症介质形成肿瘤微环境在癌症起始和进展、肿瘤细胞增殖和转移等调节中起着重要作用。炎性细胞因子如TGF-β的过度表达可促进或抑制癌症发展[21]。原则上致癌和抗癌基因RNA的调控可以影响癌症的发展。近来大量研究集中于人类肿瘤微RNA(miRNA)在癌症炎症微环境中的调节和功能。例如miR-155和miR-21等几种miRNA通过炎性介质参与控制癌症发展和炎症，TGF-β/Smad途径将miRNA的功能与炎症联系起来[22]。

Smad蛋白通过结合miRNA启动子基因来控制miRNA编码基因的转录。Smads通过复合Smad2/3与Smad4结合的两种不同机制来控制miRNA的生物合成。Neel等[23]研究显示miR-181为人乳腺癌中TGF-β信号传导的有效调节因子，并发现miR-181是TGF-β信号传导的Smad2/3依赖性下游靶标。miR-148a通过靶向Smad2来减弱肝癌细胞的干细胞样特性[24]。miR-99a和miR-99b通过靶向Smad3增强正常小鼠乳腺细胞的细胞迁移和粘附[25]。miR-92b通过靶向Smad3作为潜在致癌基因，促进成胶质细胞瘤细胞增殖[26]。miR-146b-5p通过抑制甲状腺癌中的Smad4促进细胞增殖和细胞周期停滞[27]。miR-199a通过靶向Smad4作为TGF-β信号的负调节因子，并在胃癌中发挥致癌作用[21]。miR-130a介导的Smad4下调降低了粒细胞前体对TGF-β1刺激的敏感性[28]。同时，miR-130a/301a/454通过靶向Smad4作为致癌基因，以增强人结肠直肠癌中的细胞增殖和迁移[29]。此外，抑制miRNA生物合成倾向于促进肿瘤发生，miRNA重新表达可提高癌症有效治疗的可能性[30]。Ding等[31]证明TGF-β抑制miR-203的表达可促进EMT和肿瘤转移。

2.4 TGF-β/Smad途径与肿瘤中的EMT

EMT是上皮细胞向间充质细胞转化的分化过程，其在胚胎组织分化(1型EMT)、伤口愈合、组织纤维化(2型EMT)和癌症进展(3型EMT)中起着重要作用[32]。TGF-β是EMT的有效诱导剂，其特征在于E-cadherin、ZO-1和desmoplakin等表达下降，间质蛋白波形蛋白和N-cadherin上调。癌症进展期间即EMT激活的过程，经典Smad是TGF-β诱导EMT的关键影响因素，若在癌症进展期间被重新异常激活，可通过相关转录因子的相互作用调节EMT。TGF-β可以通过激活Smad3信号传导来诱导EMT，其与Smad4一起被证实在EMT促进中起到至关重要的作用[33]。与Smad3的作用相反，Smad2被认为是EMT的抑制剂，因为Smad2消融可以增强皮肤癌发生过程中的EMT；Smad2也参与TGF-β1诱导的EMT，因为与Ha-Ras致癌基因合用，组成型活性Smad2的过表达增强了癌细胞中的EMT[34]。TGF-β诱导EMT的过程也需要与许多不同的细胞内信号通路，如Ras和RhoGTPase(Rho和Racl)，MAPKs，Wnts和NF-κB的合作。TGF-β通过调节转录因子的表达来调节EMT参与基因的表达，这些转录因子包括锌指蛋白Snail1和Snail2，锌指同源盒因子ZEB1和ZEB2，碱性螺旋-环-螺旋蛋白E47，E2-2和Twist，以及相关的分化/DNA结合(Id)蛋白。例如，Snail1基因是TGF-β途径下游的复杂性转录调控EMT的关键介质。Smad2、Smad3和Smad4复合物直接结合Snail1启动子中的DNA序列，而核因子高迁移率组A2(HMGA2)与核Smads结合并有助于诱导Snail1活性表达，随后促进结肠癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞和内皮细胞的EMT[35]。该途径还可以通过Ras信号与TGF-β的协同作用而显著增强和稳定EMT。另外c-Myc是上皮细胞中TGF-β生长抑制反应的负调节因子，与Smad复合物配合，也有助于诱导EMT期间Snail1的表达。

除Snail1基因以外，相关的转录阻遏物ZEB1和ZEB2是调控EMT过程的miRNA。miR-200家族的表达受TGF-β/Smad信号传导和ZEB1抑制，由于miR-200s负调节TGF-β2和ZEB1本身的表达，它们的抑制是正前馈机制的一部分[36]。此外，在EMT期间TGF-β/R-Smads特异性机制也涉及内吞蛋白SARA，但其表达在EMT期间丧失，导致Smad2泛素化和蛋白酶体降解，从而促进Smad3依赖性EMT前期信号。Smad信号传导介导多种分子事件，是EMT中上皮反应所必需的。新近积累的证据强调在肿瘤发展过程中需要调控TGF-β/Smad信号作为EMT和转移的诊断工具，最近已经通过使用先进成像技术优化了乳腺癌转移到骨骼的研究[37]。

2.5 TGF-β/Smad途径与肿瘤转移

肿瘤转移是由复杂的分子级联引起的，它使细胞发生恶变，并离开原发肿瘤，扩散到远处部位，从而扩散并形成继发肿瘤灶。转移性疾病是癌症患者最常见的死亡原因。TGF-β在癌症转移中起重要作用，主要通过Smad和非Smad依赖性信号传导诱导EMT刺激上皮细胞的侵袭和转移潜能，并驱动恶性细胞的侵入，外渗到远端部位[38]。在转移性乳腺肿瘤与原发性肿瘤转移灶中可观察到TGF-β表达水平的升高。有研究显示乳腺癌中TGF-β通过Smad依赖性诱导前溶骨因子(如甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP))促进骨转移。PTHrP的水平升高随后刺激成骨细胞中RANK配体(RANKL)的产生，从而促进破骨细胞前体的分化和骨吸收，导致转移性癌细胞的骨定植增加[30]。另外，基质衍生的TGF-β上调的基因产物(例如JAG1，CTGF和TNC)是结肠直肠癌复发和转移性疾病的预测因子[40]，并且通过TGF-β诱导的基质细胞的转移起始依赖于癌细胞IL-Ⅱ旁分泌中GP130/STAT3信号传导。因此，这种肿瘤间质干扰为转移细胞提供了生存优势，并且与转移性环境中治疗失败和复发的高风险相关。

2.6 TGF-β/Smad途径与肿瘤中血管生成

内皮细胞是血管发生的主要细胞类型，并且在新血管形成期间表现出渗透性的增加，增殖，迁移和侵袭。TGF-β信号通路在内皮生物学和正常血管生成中发挥多样作用。若ALK-1(I型TGF-β受体)丧失，小鼠内皮细胞中TGF-β信号转导不足；以及TβRII、内皮糖蛋白、TGF-β共同受体或TGF-β1缺失表现出血管生成异常和胚胎致死性[9]。在肿瘤发展的后期阶段，TGF-β通过上皮细胞和成纤维细胞诱导前血管生成生长因子(包括VEGF和CTGF)产生，直接刺激内皮细胞形成毛细血管及诱导内皮细胞迁移，从而增强肿瘤血管细胞化，并允许更大的肿瘤生长和肿瘤细胞逃脱原发部位并转移，如TGF-β诱导内皮细胞凋亡并通过VEGFR2的旁分泌和自分泌来激活触发血管生成[9]；另外，有研究已经提出TGF-β为抗血管生成因子，需要充分探索TGF-β促血管生成和抗血管生成过程的特异性机制，临床前证据表明它可能依赖于TGF-β在内皮细胞和不同Smad信号级联中的浓度[41]。在内皮细胞中，TGF-β介导的抑制血管发生通过TβRI/Smad2/Smad3信号级联，其对血管生成的刺激性影响是由TβRI/Smad1/Smad5的纤溶酶原依赖性激活引起的[42]。

2.7 TGF-β/Smad途径与肿瘤中的纤维化

TGF-β包含TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3 3种同种型，是最有效和普遍存在的促细胞因子，其表达几乎在所有器官系统的纤维性疾病和实验性纤维化模型中起到核心作用。纤维化的特征在于成纤维细胞间质中ECM积累和活化分泌过量的蛋白质沉积增加，导致器官结构和功能的僵化和丧失。通过Smad通路的TGF-β1信号诱导许多TGF-β生物反应。TGF-β释放到肿瘤微环境中可引起强烈的纤维化反应，称为结缔组织增生反应。在纤维组织中TGF-β 3种同种型均有表达，并通过多种机制促进纤维化，包括激活固定的成纤维细胞，刺激上皮和内皮细胞的凋亡，诱导EMT转化，产生细胞外基质(extracellular matrix，ECM)蛋白和抑制ECM降解等。在纤维化中ECM蛋白可通过TGF-β诱导Smad和非Smad依赖性信号直接激活，其中Smad2和Smad3是TGF-β1介导的纤维化反应中的主要转录因子。另外，新的证据表明活性氧(ROS)可通过Smad途径介导TGF-β的信号通路影响癌细胞的纤维化。

2.8 TGF-β/Smad途径与肿瘤中的氧化应激

在正常生理条件下，线粒体是细胞中ROS的主要来源，不断产生活性氧，而ROS清除系统则清除ROS，从而维持氧化还原平衡。由于异常的ROS产生和/或抗氧化功能下降，氧化还原失衡有助于肿瘤进展。ROS可能参与肿瘤的发生、发展和扩散，并作为激活和维持细胞增殖、存活、血管生成、EMT和转移信号通路的次级信使[43]。在癌症中，活性氧(ROS)过度产生诱导蛋白质，脂质和DNA的化学损伤，从而导致不同的致瘤作用。氧化应激/ROS和TGF-β之间可以在癌细胞中建立一个调节循环。ROS在肿瘤发生过程中通过Smad和非Smad机制介导TGF-β的许多作用。TGF-β通过增加ROS的产生和影响抗氧化系统调节氧化应激。同时，与MAPK和NF-κB途径的增强作用相反，ROS可调节Smads信号传导，其有助于肿瘤细胞在肿瘤发生的早期阶段通过TGF-β增强对增殖抑制的抗性[34]。近来有文献报道，慢性暴露于H2O2会导致TβRII和Smad3表达减少，这会降低人皮肤成纤维细胞中的TGF-β1信号转导[44]，持续的ROS水平可作为负反馈调节TGF-β1信号，促进肿瘤的发生。此外，ROS可以调节上皮细胞中的TGF-β1表达，并伴随参与ECM中潜伏性TGF-β复合物的激活，从而增加TGF-β的生物利用度，因此，ROS-TGF-肿瘤的发生，降低了细胞增殖的抑制作用，增加了恶性肿瘤的发生。此外，TGF-β通过调节氧化还原敏感性转录因子和信号分子参与多种氧化还原调节信号通路。ROS的增加可能有助于癌症发生期间基因组突变率的增加[46]。因此，ROS可以将肿瘤进展早期TGF-β的抗肿瘤发生作用转化为促癌作用，并且这种相互作用可能延续癌症表型。

3 展望

TGF-β/Smad信号可通过各种致癌信号的失活减弱癌细胞在肿瘤发生早期阶段的过度增殖，而在晚期癌症中促进肿瘤细胞侵袭和发展，这种作用被称为癌症进展中的TGF-β转换，但是发生这种转换的具体机制需进一步的深入研究。Smad在TGF-β信号传导转导中起着重要作用。近年来研究成果的增加揭示了肿瘤微环境的变化和TGF-β/Smad信号传导之间的关联，TGF-β作为肿瘤有丝分裂原的诱导物，癌侵袭的启动子和纤维促细胞因子等诱导EMT促进肿瘤发生、细胞增殖与凋亡、血管生成、转移和纤维化形成，因而，深入研究TGF-β/Smad在癌症中的作用机制将为有效抑制肿瘤的发生、发展奠定坚实的理论基础。

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来稿日期：2017-09-20

河北北方学院重大课题项目(No:ZD201410)；河北省硕士研究生创新资助项目(No:CXZZSS2017147)

丁艳(1989-)，女，重庆市忠县人，河北北方学院在读硕士研究生。

任君旭(1966-)，教授，硕士生导师，主要研究方向：生殖医学与神经内分泌调节。

R 730.231

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2017.12.022

李蓟龙]