孔杜林,吴明书,林 强*

(1.海南医学院 药学院，海南 海口 571199；2.海南师范大学 化学与化工学院，海南 海口 571158)

9-(2-溴乙基)腺嘌呤合成工艺研究

孔杜林1,吴明书2,林 强2*

(1.海南医学院 药学院，海南 海口 571199；2.海南师范大学 化学与化工学院，海南 海口 571158)

研究了用腺嘌呤和1，2-二溴乙烷合成9-(2-溴乙基)腺嘌呤的方法.讨论了物料配比、反应时间、碳酸钾用量等因素对反应的影响.确定了合成9-(2-溴乙基)腺嘌呤的最佳反应条件，在选择的试验条件下产率为81.0%.

9-(2-溴乙基)腺嘌呤；1，2-二溴乙烷;合成；收率

自从19世纪瑞士生物化学家MIESCHER发现脱氧核糖核酸(DNA)以来[1]，人们开始认识了核酸并进行大量研究，而腺嘌呤作为碱基最早发现于生物体内的核酸中.腺嘌呤的很多核苷衍生物具有明显的抑制癌细胞和抗病毒的生理活性，因而近几十年来一直是有机化学家研究的热点之一，腺嘌呤类核苷衍生物在生物、医药方面应用广泛[2-6].9-(2-溴乙基)腺嘌呤是制备这类核苷类化合物的一个重要的中间体，文献报道[7]9-(2-溴乙基)腺嘌呤的合成方法为腺嘌呤和1，2-二溴乙烷在碱性条件下反应，但条件控制不好，产率影响较大.因此笔者为了提高产品的质量和生产工艺，研讨了合成9-(2-溴乙基)腺嘌呤的主要工艺条件.

1 实验部分

1.1 材料与仪器

1，2-二溴乙烷， 腺嘌呤， N,N-二甲基甲酰胺(无水).真空干燥箱(DZF-6020)；核磁共振仪(Brucker AV-400); Avatar360 FT-IR型红外光谱仪(KBr压片)；Yanaco Mp-500型熔点测定仪(温度计未经校正).

1.2 实验原理

9-(2-溴乙基)腺嘌呤的合成路线见图1.

图1 9-(2-溴乙基)腺嘌呤的合成Fig.1 Synthesis of 9-(2-bromoethyl)-adenine

1.3 实验步骤

在200 mL单口瓶中，投入腺嘌呤2.7 g(0.02 mol)，1，2-二溴乙烷16.35 g(0.088 mol)，无水DMF 100 mL，碳酸钾6.63 g(0.048 mol)，通氮气保护，常温反应48 h，过滤，蒸干溶剂，得黄色固体，水洗，干燥，产率为80.3%.M.p.197～199 ℃ ，文献值[8]195～200 ℃.1H NMR (DMSO-d6)δ:3.91 (t,J= 6 Hz,2H),4.53 (t,J= 6 H,2H),7.24 (bs,2H),8.11 (s,1H),8.14 (s,1H).

2 结果与讨论

根据实验得知，控制好反应条件将会使产物得到很好的收率，影响产物收率及质量的主要因素是：反应时间长短，原料配比以及碳酸钾的用量.温度升高，产物容易发生消除反应生成副产物9-乙烯基腺嘌呤，因此本实验选择常温反应，设计正交实验L9(33)研究了合成 9-(2-溴乙基)腺嘌呤最佳工艺条件.影响收率因素及水平见表1，实验结果见表2.

表1 影响收率因素及水平Table 1 Effects of factors and levels on the yield of product

表2 正交实验结果与处理Table 2 Orthogonal results and treatments

根据表2可知，控制好实验条件将会使产物得到很好的收率，最优实验为A2B1C2，从极差R值可以看出影响合成9-(2-溴乙基)腺嘌呤收率最显著的因素是碳酸钾用量，其次是原料配比，反应时间影响不大.

由正交实验结果可知碳酸钾用量为2.4 mol为最佳条件，碳酸钾用量低于 2.4 mol收率稍低；高于2.4 mol收率则明显下降.因为随着碳酸钾用量增加，碱性增强，1，2-二溴乙烷容易发生消去反应，副产物9-乙烯基腺嘌呤增多.影响产物收率的第二个因素是原料配比，当原料配比C5H5N5/C2H4Br2=1∶4.4为最佳条件，收率最高，随着C5H5N5用量的增加，收率明显下降，这是因为原料配比的增加与6 位N发生副反应所致.影响产物收率的第三个因素是反应时间，可以看出其影响不大，反应48 h以后产物收率未见有提高，因此确定最佳反时为48 h.

根据正交实验优水平，按原料配比C5H5N5/C2H4Br2=1∶4.4，反应时间为 48 h，碳酸钾为2.4 mol进行三次平行试验，收率分别为80.3%，80.8%，82.0%，平均收率为 81.0%.因此，我们得出合成 9-(2-溴乙基)腺嘌呤的最佳反应条件为：原料配比C5H5N5/C2H4Br2=1∶4.4，反应时间为48 h，碳酸钾用量为2.4 mol.

3 结论

通过正交实验结果分析,确定合成9-(2-溴乙基)腺嘌呤的最佳工艺条件为：C5H5N5/C2H4Br2=1∶4.4，反应时间为48 h，碳酸钾用量为2.4 mol.产品收率达81.0%.由实验结果可知，此反应工艺简单，条件温和，收率较高，有较好的发展前景，为腺嘌呤核苷类抗病毒化合物研究提供了科学依据.

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[责任编辑：张普玉]

Study on the synthesis technology of 9-(2-bromoethyl)-adenine

KONG Dulin1,WU Mingshu2,LIN Qiang2*

(1.SchoolofPharmaceuticalSciences,HainanMedicalUniversity,Haikou571199,Hainan,China；2.CollegeofChemistry&ChemicalEngineering,HainanNormalUniversity,Haikou571158,Hainan,China)

A synthesis technology for preparing 9-(2-bromoethyl)-adenine was developed from adenine and 1,2-dibromoethane.The effects of rectant ratio,time,and potassium carbonate amounts for the reaction were examined.The yield of the product can be achieved in 81.0% on the optimized conditions.

9-(2-bromoethyl)-adenine; 1,2-dibromoethane; synthesis; yield

2016-08-30.

海南省自然科学基金(20162033)，海南医学院科研培育基金(HY2015-02).

孔杜林(1981-)，男，副教授，主要从事药物合成研究.*

，E-mail:linqianggroup@163.com.

O621.25

A

1008-1011(2017)01-0061-03