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妊娠急性脂肪肝的临床分析

2017-03-06孙爱华温晓洲

临床检验杂志(电子版) 2017年2期
关键词:脂肪肝胆红素肝细胞

孙爱华,温晓洲

(中国人民解放军四六四医院,天津 300381)

妊娠急性脂肪肝的临床分析

孙爱华,温晓洲

(中国人民解放军四六四医院,天津 300381)

目的探讨妊娠急性脂肪肝的高危因素、临床特点、早期诊断及早治疗,以降低孕产妇及围产儿死亡率。方法对我院2009年-2016年收治的13例妊娠期脂肪肝的临床资料进行回顾分析。结果妊娠期脂肪肝的临床表现(包括:恶心、呕吐、厌食、腹泻、黄疸、上腹部疼痛、喜食凉食、肝功能损伤、凝血功能障碍、低血糖、肾功能异常、脂肪代谢异常)、早期诊断及早治疗进行探讨。目前根据Swansea诊断标准结合临床表现及化验指标,有助于及时诊断妊娠急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy,AFLP);并评估病情严重程度。结论尽早终止妊娠、积极治疗多脏器功能衰竭是改善母儿预后的关键。

妊娠急性脂肪肝;脂肪肝;HELLP综合征

妊娠期脂肪肝是妊娠晚期特有的一种疾病。起病急,发展快,病情凶险,病死率极高,预后差[1],有文献[2]报道母婴死亡率高达85%。妊娠期脂肪肝发病率1/13,000-1/17,000[3],在我国的发病率为3.8-6.5/100,000。

1 资料与方法

结合我院13例AFLP患者临床资料及发病时临床特点:年龄20岁-36岁,发病距生产时间约5 h-15 d。回顾性总结和分析患者的各项资料。

2 结果

13例AFLP患者中,阴道出血:1例;水痘:1例;肝病病史:2例;初产妇6例;经产妇7例;胃肠道症状7例;腹泻、恶心6例;呕吐:6例;上腹痛3例;先兆临产:1例;头痛2例;阴道流液:1例;胎动消失:1例;顺产3例;剖腹产10例、黄疸3例、烦渴1例、喜食凉食3例;其中1例为3胎妊娠(2男1女),1例为2胎妊娠(1男1女),11例患者中有9例为男胎,三胎妊娠占7.7%,双胎妊娠占7.7%,男胎占75%。其中10例行剖腹产全部存活。其余3例患者顺产,其中1例死亡。死亡病例为入院前2天出现消化道症状,1天前出现胎动减少,凌晨出现胎动消失,就诊我院,入院时检查:ALT:286.5 U/L,AST:282.3 U/L,为13例患者中数值中等。血糖:1.78 mmol/L,为13例患者中数值最低。总胆红素:212.2 μmol/L、直接胆红素:190.7 μmol/L、肌酐303、尿酸:713.2 μmol/L,为13例患者中数值最高。考虑已出现胆酶分离现象。加之顺产,最终患者抢救无效死亡。

3 讨论

3.1 高危因素 AFLP的高危因素显示:大多数研究显示AFLP多发生在孕育男胎的初产妇,68%-75%患者生育男胎,多胎妊娠可增加AFLP的患病率,17%-22%为双胎妊娠,3%-7%的三胎妊娠,被报道合并AFLP。体质量指数低也是此病高危因素。

3.2 孕期正常的肝脏生理 正常妊娠时肝脏的大小形态没有变化,随着子宫增大,肝脏略向上移,并被推向右后方,因此晚期妊娠如能触到肝脏均为病理性的。电子显微镜下可见肝细胞内内质网增生、肥大,线粒体肥大。尽管心输出量增加,肝脏血流量在本质上在怀孕期间并没有改变。妊娠晚期,全身血容量增加35%-40%,由于胎儿的分流,肝脏的血流量无明显增加,妊娠妇女基础代谢率早期稍有下降,之后即逐渐升高,至晚期可增高5%-20%,因而肝血流量相对减少,肝脏营养相对缺乏,易受各种病毒及毒素的侵害。而且在怀孕后期,孕妇越来越依赖脂肪作为主要的能量来源。整个妊娠期血脂水平均有增高,故肝脏有轻度的脂肪沉积,主要是甘油三脂和胆固醇,肝脏组织可见非特异性变化,这种改变有助于储存能量。由于妊娠期间胆囊扩张,胆汁中胆固醇水平增高,故孕妇易患胆结石疾病。妊娠期间由于胎盘生乳素以及雌、孕激素的作用,促使胰岛β细胞发生增生、肥大、过度分泌,胰岛素分泌增加,使孕妇血糖稍低于非孕妇女,进行OGTT试验时发现孕妇有高血糖,同时还有胰高血糖素受阻抑现象,导致肝细胞糖原的合成储备减少。然而,肝肿大是不正常的,应该提示立即评估潜在的肝脏疾病。肝酶包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、g-glutamyl转移酶(GGT)和胆红素保持正常或怀孕可能会降低约20%。

3.3 发病机制 ALFP其发病机制未明,在大鼠模型valproate induced micro-vesicular肝脂肪变性,证明了coexistent氧化肝亚细胞细胞器的主要线粒体功能障碍。有文献报道,与线粒体内脂肪酸氧化酶缺陷有关,属人常染色体阴性遗传性疾病[4,5]。母婴存在长链3-羟酯酰辅酶A脱氢酶(LCHAD)缺陷[6-9],造成线粒体脂肪酸氧化障碍,其毒性代谢产物在胎盘蓄积并引起母亲脂肪肝的损害[4]。谢滟等[10]将苯甲酸雌二醇腹腔注射孕鼠体内,发现孕鼠肝细胞脂肪变性。有文献报道可能与妊娠后体内性激素水平的变化与本病有直接关系[3,11,12],孕妇体内雌激素、生长激素、儿茶酚胺等水平升高,加之妊娠末期孕妇处于应激状态,使脂肪动员增加,脂肪酸进入肝脏增加,肝内三酰甘油合成增多,糖原储备减少,均有利于脂肪在肝细胞内沉积。而且妊娠晚期存在不同程度的蛋白质代谢紊乱,某些氨基酸缺乏,脂蛋白缺乏,这些均可促进肝细胞脂肪变性和脂肪沉积,使肝脏脂肪代谢障碍引起[2,13]。也有文献报道MFAOD是一种新生儿代谢疾病,目前考虑AFLP胎儿可能存在MFAOD。LCHAD缺陷患儿脂肪酸代谢异常所致,其儿童死亡率为75%-90%[14],故新生儿筛查胎儿应做LCHAD缺乏筛查实验[4,15]。

3.4 临床表现 患者常有胃肠道症状:腹泻、恶心、呕吐、上腹痛;先兆临产、头痛、阴道流液、胎动消失、黄疸、烦渴、喜食凉食、肝酶升高、凝血功能异常、肾功能异常、脂肪代谢异常临床表现。

3.5 实验室检查 尿酸水平在AFLP患者中明显升高,可见临床发作前出现[9]。其升高与肾功能不成比例,肌酐、尿素氮升高。谷丙、谷草转氨酶轻至中度升高,谷丙转氨酶存在于肝细胞内浆内质网中,谷草转氨酶存在肝细胞线粒体中,故肝细胞坏死转氨酶入血造成血液中二者升高。GGT主要存在于肝细胞浆线粒体和毛细胆管内皮中,妊娠中期和晚期GGT较非孕妇女显著降低。血清胆红素升高,以结合胆红素升高为主,尿胆红素阴性(尿胆红素升高不能排除AFLP)。白蛋白减低时,可较早发生肝、肾功能的衰竭;纤维蛋白原降低、因肝脏是凝血因子合成场所,故会出现凝血功能指标异常,凝血酶原时间是评估肝功能的主要参考指标。白细胞升高,血小板下降;血氨升高,血糖降低,低血糖可提示肝衰和病情险恶,同时也是与妊娠高血压疾病鉴别要点之一。病情可迅速发展出现多脏器功能衰竭,肝衰竭后常继发上消化道出血、肝肾综合征、凝血障碍、DIC、肝性脑病、胰腺炎等[12]。

3.6 诊断 肝活检显示弥漫性脂肪变性仍是诊断黄金指标。光镜下肝小叶结构无破坏,无或较少的肝细胞破坏。脂肪呈囊状泡存在于肝细胞内。油红O染色呈阳性。胆小管胆栓和肝内胆汁淤积等组织学改变也较常见。风险是重症患者凝血障碍。实际工作中,多数情况根据患者的临床表现及化验指标即可尽早做出诊断。也可以根据目前国外常用诊断标准为Swansea诊断标准[15-17]。即符合以下6项或以上,并排除其他疾病即可诊断AFLP:(1)呕吐;(2)烦渴和多尿症;(3)腹痛;(4)肝性脑病;(5)尿酸升高(>42 U/L);(6)低血糖(<4 mmol/L);(7)胆红素升高(>14 μmol/L);(8)白细胞升高(>11×109/L);(9)腹水或超声检查示:明亮肝;(10)转氨酶升高(>42 U/L);(11)血氨升高(>47 μmol/L);(12)凝血功能障碍:(凝血酶原时间>14 s,或部分凝血活酶时间>34 s);(13)肾功能损害(尿肌酐>150 μmol/L);(14)肝脏活检显示微泡状脂肪变性。Swansea诊断标准敏感度达100%,特异度达57%,阳性、阴性预测值分别为86%和100%。文献报道,Swansea诊断标准有助于及时诊断AFLP,并评估病情严重程度[16]。

3.7 鉴别诊断 AFLP主要应与HELLP综合征、肝内胆汁淤积、急性病毒性肝炎、药物性肝病、先兆子痫等疾病相鉴别。

3.7.1 HELLP综合征是妊娠期高血压 疾病发展到严重阶段的表现,主要表现,溶血,血小板减少,及肝酶升高,绝大多数有高血压及蛋白尿,出现恶心、呕吐及上腹不适等症状,并合并黄疸及DIC者少见。目前美国TENNESSEE大学实验室诊断标准:(1)溶血:①外周血涂片异常(变形RBC,网织红细胞);②总胆红素升高(>20.5 μmol/L);③LDH升高(>600 U)。(2)肝酶升高:ALT>70 U/L,或AST异常。(3)血小板减少(<100×109/L)。HELLP综合征分型:(1)完全型:ALT>70 U/L,血小板减少(<100×109/L),LDH>600 U;(2)不完全性(部分性):上述1项或2项异常。分级:(严重程度)根据血小板数目分级:1级:PLT<50×109/L;2级:PLT<100×109/L;3级:PLT<150×109/L。

3.7.2 妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP) 血清胆酸升高是其最主要的特异性实验室证据,临床表现为皮肤瘙痒和黄疸,无恶心、呕吐,症状在分娩后很快消失。一般无脂肪肝表现。

3.7.3 妊娠期暴发性肝炎 肝炎病毒阳性、肝昏迷明显、肝脏缩小明显、血清胆红素明显升高、尿胆红素阳性。

3.8 及时治疗 目前AFLP无产前康复病例,患者尽快终止妊娠才能阻止病情发展[17]。大量研究认为早期终止妊娠可提高母婴生存率。有文献报道,妊娠患者的急性肝衰竭和急性肾功能衰竭是可逆的[18]。通过终止妊娠和积极支持治疗后,肝脏组织病变是可逆的,肝脏组织学状态可迅速恢复。在分娩后肝功能的恢复时间,依赖于整体疾病严重程度[7]。国外报道,AFLP发病至分娩在1周内患者100%存活,2周以上者30%在分娩当天或次日死亡。分娩方式一般以剖宫产终止妊娠为宜[13,19]。经阴道分娩有可能加重肝、肾功能损害,因增加产妇机体耗能,导致产后宫缩乏力;且因凝血功能障碍可致难以控制的阴道大出血。此外,经阴道分娩可增加软产道损伤几率,加大产后出血诊治难度。剖宫产手术时间短,可减少待产过程中的体力消耗,减轻肝、肾负担[19,20]。为防止硬膜外出血,麻醉方式不宜选择硬膜外麻醉;全麻可增加肝脏负担也不宜选择;局麻为手术首选[19]。

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