徐宇航 侯训博 秦优优 杨学伟

·综述与讲座·

乳腺浸润性微乳头状癌的病理临床特点及诊治

徐宇航 侯训博 秦优优 杨学伟

乳腺浸润性微乳头状癌(invasive micropapillary carcinoma，IMPC)曾被定义为乳腺浸润性导管癌的一种亚型，2012年《世界卫生组织乳腺肿瘤分类》将其独立列为一种特殊亚型的乳腺癌，其在病理上独特的表现、临床上极高的淋巴结转移率以及较差的预后使得其与单纯型浸润性导管癌比较，均有其特异性。近年来，随着对乳腺浸润性微乳头状癌研究的深入，越来越多与其特性相关的分子标志物被医学界瞩目，为IMPC的特异性治疗提供了证据和目标。

微乳头状癌； 病理特征； 临床表现； 分子标志物； 诊治

乳腺浸润性微乳头状癌(IMPC of the breast)是乳腺浸润性导管癌的一种特殊类型，约占乳腺癌发病率的2.6%～6.0%[1]，1993年由Siriaunkgul和Tavassoli提出，后于2003年被世界卫生组织(WHO)列为乳腺浸润性癌中的独立分类，成为一种特殊类型的浸润性导管癌[2-3]。本文对IMPC的病理特点及诊治进行综述。

一、病理特点

大部分IMPC由微乳头状癌与其他病理类型的癌成分混合而成，单纯微乳头状癌成分的IMPC所占比例较少。在混合的其他成分中，最常见的是浸润性导管癌，其次为小叶癌等。目前，对IMPC的诊断无明确标准，付丽等认为，只要癌巢中发现有微乳头成分便可诊断为微乳头状癌，因IMPC的生物学行为不取决于微乳头成分的多少，即使微乳头状癌成分小于10.0%，其恶性程度都明显高于不伴微乳头状癌成分的乳腺癌类型[4-5]。

1.巨检：肉眼见大多数微乳头状癌与单纯型浸润性导管癌在大小及形态上无明显差异，肿瘤多呈结节状，切面灰白，呈细小颗粒状，质脆易出血，部分肿瘤中可见淡黄色灶状坏死。癌灶与周围组织边界不清，呈浸润性生长。

2.光镜：光镜下，微乳头状癌呈小腺管样、小条索样、桑葚样或微乳头状结构，其中，肿瘤细胞排列成团块状、巢状、边缘呈毛刺样称为集块型；肿瘤细胞排列成腺管样，外侧呈毛刺样者称管状型；两种类型均存在称为混合型。肿瘤细胞多呈立方形，核分裂像少见，胞浆中含大量致密嗜伊红颗粒；与真乳头样结构不同，微乳头中央缺乏纤维血管轴心，细胞簇周围由透明间质包绕。间质中可见大量嗜伊红细胞或双染细胞浸润。癌巢周围是呈细网状的结缔组织间质，内含丰富脉管，其间有大量淋巴细胞浸润为其病理学特点之一[6]。在有癌细胞转移的淋巴结中，转移灶的形态也保持与原发灶相同的微乳头状癌巢形态。

3.电镜：在电镜下，IMPC癌巢在与间质的接触侧有大量微绒毛，与间质的结合力较弱，而硬癌的癌细胞表面则缺乏微绒毛结构。在其他分化较好的腺管癌中，微绒毛多存在于腺管结构的管腔侧，然而在管状型IMPC中，微绒毛多存在于腺管结构的外侧面(或与间质接触面)。黏液腺癌表面也存在微绒毛，但与间质之间存在分泌的黏液，IMPC的微绒毛结构和间质间则没有黏液。近年来，一种乳腺黏液癌的新亚型——乳腺微乳头状黏液癌(mucinous micropapillary carcinoma，MUMPC)引起人们关注，其癌细胞的排列特征与IMPC相似，其癌细胞与间质的接触面也含有大量的微绒毛结构，其与IMPC明显不同之处为，MUMPC的癌巢为大量黏液所包绕[4，7]，在行病理诊断时应与IMPC相鉴别。

二、影像特点

1.超声：IMPC在超声下表现无特异性，与浸润性癌相似，多为边界不清晰、形态不规则或呈小分叶状、内部呈不均匀低回声或稍低回声的实质性或囊实性肿块，肿块内部多可见微小钙化灶，肿块边界可见“毛刺”、“蟹足样”改变。肿块后方多有回声衰减，也有后方回声无明显变化者[8-9]。有文献认为，IMPC肿块的内部回声与肿瘤细胞团(微乳头结构)中是否存在中央腔以及围绕在肿瘤细胞团周围的空隙有关。若肿瘤细胞团中存在中央腔，其内部回声多与皮下脂肪相等；若肿瘤细胞团中不存在中央腔，则肿块多呈低回声[10]。IMPC超声弹性评分多倾向于4分及以上，但亦有IMPC弹性评分为3分的报道[11]，说明在IMPC的超声诊断中，弹性评分结果对肿瘤的良恶性评估需结合其他各项超声指标。IMPC在超声中RI值平均为0.74，说明在IMPC中血流较丰富[12]。

2.钼靶：IMPC在X线上多与浸润性癌相似，以肿块表现多见，肿块多为形态不规则、边缘模糊呈毛刺样，高密度影，常伴有微钙化[12-14]。

3.MRI：MRI多表现为不规则、边缘模糊或毛刺状的肿块，并可呈多灶样改变，如非肿块样的增强信号以及淋巴结增大；在对比增强中肿块内部多呈不均匀强化[15-16]，其动态增强曲线主要表现为早期相的快速上升和延迟相的快速下降[9，13，16]。

三、临床特点

作为一种独立的病理类型，IMPC与单纯型乳腺浸润性导管癌比较，临床特点也有其特异性。

1.高脉管浸润及淋巴结转移率：在乳腺浸润性乳腺癌中，含微乳头成分的癌其淋巴结转移的发生率要比不含微乳头成分的癌显著增高；并且淋巴转移率与肿瘤大小、IMPC中的混合病理成分、微乳头形态、细胞核分级、激素受体(HR)及人类表皮生长因子受体(HER)-2表达水平等无关[17-18]。

2.高复发率：与单纯型浸润性导管癌比较，IMPC有更高的淋巴脉管浸润率，细胞核级别更高，局部复发(尤其在腋窝及锁骨上淋巴结)更常见[19]。

3.预后较差：与单纯型乳腺浸润性导管癌比较，IMPC的无病生存率(DFS)及中位生存期均显著降低。有文献认为，HR的阳性表达与IMPC的总生存期(OS)相关，与HR表达阴性的IMPC比较，HR表达阳性的IMPC的OS明显延长。虽然C-erbB-2的过表达与IMPC 的OS无显著相关性，但其对IMPC的预后有影响，可以作为一个评估IMPC差预后的指标[19-20]。另外，IMPC的淋巴结转移和脉管瘤栓的发生率明显高于不伴有IMPC成分的浸润性癌，其嗜淋巴性、侵袭力强的临床表现亦决定了其较短的DFS和OS[1]。Albert 等[20]等认为，雌激素受体(ER)表达阴性或伴有4个或以上腋窝淋巴结转移的IMPC类型拥有更低的5年疾病特异生存率(DSS)和OS。因此，其预后较ER表达阳性或伴4个以下淋巴结转移(或无腋窝淋巴结转移)的IMPC预后更差。

四、分子标志物

EMA在微乳头外侧缘及腔隙内侧缘(肿瘤细胞团面向间质侧)呈线性阳性表达，提示“内外倒置”，呈“极性倒转”现象，为IMPC特征性表现[18，20-21]。E-cad在微乳头的肿瘤细胞之间的连接面强表达，而在面向间质面不表达[5]。

赵阳[5]研究表明，Twist在IMPC中的表达显著高于在不含有IMPC成分的浸润性癌的表达。在核表达上，Twist与ER的表达呈负相关，其通过使ER启动子甲基化或去乙酰化使ER的转录表达下降；同时，其与淋巴结转移、软组织侵犯和脉管瘤栓呈正相关。Twist基因可通过抑制E-cad的表达来诱导EMT(上皮-间质转化)的发生，肿瘤细胞之间的黏附力下降，从而促进肿瘤的侵袭和转移。

在IMPC的肿瘤细胞团间质中有大量淋巴细胞浸润。李梅等[6]研究表明，在浸润的淋巴细胞中，CD8+细胞的浸润程度远高于CD4+细胞，且CD8+和CD4+在淋巴细胞上的表达程度与肿瘤组织学的分级、TNM分期、淋巴结转移以及肿瘤复发有相关性，两者的表达程度和患者的DFS呈正相关，即CD4+和CD8+表达程度增高，患者的DFS亦随之增高。

CD44在上皮细胞和淋巴细胞中广泛表达。吴礼高等[22]研究发现，CD44v6在IMPC中的表达高于正常乳腺组织及癌旁组织。李伟东等[23]实验表明，CD44+/CD24/-/low在IMPC中的阳性表达率高于非特殊型浸润性导管癌，且其表达与淋巴管侵犯及淋巴结外组织浸润呈正相关。然而，Tomoko等[24]实验发现，在IMPC中，CD44s、 CD44v6和CD44v9的表达要比在不含IMPC成分的浸润性癌中明显降低；并且在伴有淋巴结转移的患者中(不论是否含有IMPC成分)，CD44v6和CD44v9的表达要比在没有淋巴结转移的患者中明显减低。另外，Sara Simonetti等[25]在实验中观察到，CD44v5和v9在乳腺IMPC病例中较在乳腺导管内癌中的表达有所下降，但无明显统计学意义。李玉桑等[26]实验发现，CD44s在IMPC癌巢内的癌细胞之间强表达，而在癌细胞和间质接触面表达缺失，并认为透明质酸可以使CD44s在癌细胞表面脱落，促进癌细胞与癌细胞之间或与间质之间脱离，从而导致IMPC容易发生淋巴道侵犯及远处转移。综上，IMPC的高淋巴结侵袭及易发生远处转移的特性与CD44在IMPC中表达增多或减少的关系尚存争议，但可以认为，CD44s的表达在IMPC的淋巴浸润及转移中扮演了重要角色。

通常来说，激素受体阴性多与肿瘤较差的预后有关，在IMPC中，ER、PR及HER-2多表达阳性。HER-2，Ki-67及p53相较单纯型乳腺浸润性癌稍有增高，但无明显统计学意义[20，27]。苏晓慧等[12]认为，IMPC中以ER阳性，孕激素受体(PR)阳性，HER-2阴性常见，混合型IMPC中ER阳性，PR阳性，HER-2阴性较单纯型IMPC常见，单纯型IMPC中ER阳性，PR阳性，HER-2阳性则较混合型常见。亦有文献认为，HER-2在IMPC中的表达较在单纯型浸润性癌中的表达明显增高[28]。也有学者认为，IMPC多呈激素受体阴性及HER-2过表达[1]。

五、诊治

对于IMPC，细针穿刺活检非常重要，因为其可以为IMPC的早期诊断和适当的治疗方案提供病理证据。由于IMPC其高淋巴侵袭的特性，腋窝淋巴结活检或清扫在其治疗中极其重要。推荐的手术方式多为乳房全切及腋窝清扫，当存在淋巴结转移或肿块直径>1 cm时应行辅助化疗。由于其在腋窝及锁骨上淋巴结有更高的转移及复发率，建议患者行腋窝及锁骨上区放疗[20，29]。有学者认为，患者进行了第一、第二站淋巴结清扫后，若有病理证据证明有结外转移，无论淋巴结转移数目多少，均应行全乳或胸壁及锁骨上区放疗[30]。

六、结论

乳腺浸润性微乳头状癌是一种在临床上罕见的、特殊的乳腺浸润性癌，其发病率较低，但是其因微乳头状癌细胞团、癌细胞间黏附分子的“极性倒转”、富含脉管等病理表现，导致癌细胞团极易脱落、转移、游走，从而决定了其具有较单纯型浸润性导管癌更高的淋巴结转移率及局部复发率，其预后亦更差。在影像学方面，乳腺IMPC与单纯型浸润性导管癌比较，无特异性表现。有文献表明，Twist，CD4/CD8，CD44等分子标志物在IMPC中有差异性表达，然而是否能代表IMPC的特异性并成为IMPC治疗的新靶点，目前并没有得到国际医学界的共识，但是各种分子标志物的研究为乳腺IMPC开辟了基因靶向治疗的新方向。针对乳腺IMPC的治疗方法普遍与单纯型浸润性导管癌的治疗原则基本相似，由于其较高的嗜淋巴性和腋窝淋巴结转移率，更强调术后腋窝及锁骨上放疗。

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(本文编辑：杨泽平)

The pathological and clinical features，diagnosis and treatment of invasive micropapillary carcinoma of the breast

XUYuhang，HOUXunbo，QINYouyou，etal.

(DepartmentofBreastSurgery，TheSecondAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin，150001，China)

Invasive Micropapillary Carcinoma of the Breast(IMPC of the breast)was ever defined as one of the subtypes of invasive ductal carcinoma of the breast.Then in 2012，IMPC of the breast was classified as an isolated subtype of breast cancer by WHO Classification of Tumors of the Breast.Compared with pure invasive ductal carcinoma，IMPC of the breast is with specificity because of its unique pathological features，higher incidence of lymphatic metastasis and poorer prognosis.In recent years，increased amount of molecular markers were discovered as the intensive study of IMPC of the breast，which afford new evidence and targets to its specific treatment.

micropapillary carcinoma； pathological features； clinical manifestation； molecular markers； diagnosis and treatment

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.025

150001 哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科

杨学伟，Email：yangxw11855@163.com

2016-07-11)