申震 刘铜军

·专家笔谈·

结直肠癌肝转移的综合治疗

申震 刘铜军

结直肠癌； 肝转移

肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。约有15.0%～25.0%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15.0%～25.0%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数(80.0%～90.0%)的肝转移灶无法获得根治性切除[1]。结直肠癌肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的 5 年生存率接近0，肝转移灶能完全切除患者的中位生存期为35个月，5年生存率可达30.0%～50.0%。研究表明，有一部分最初肝转移灶无法切除的患者经治疗后可以转化为可切除[2]。因此，通过多学科合作团队(MDT)对结直肠癌肝转移患者进行全面地评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，可预防结直肠癌肝转移的发生，提高肝转移灶手术切除率和 5 年生存率。

结肠癌肝转移根据不同的分类方法，可分为同时性和异时性、有症状和无症状、局限于肝脏和肝及肝外全身转移等，对于局限于肝脏转移的患者可分为可切除、潜在可切除及永久不可切除。

一、结肠癌肝转移的常规诊断方法

结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规对已确诊结直肠癌的患者，除血清CEA、CA19-9检查、病理分期评估外，应常规进行肝脏超声或增强CT等影像学检查，以了解有无肝转移的发生，对于怀疑肝转移的患者可加做血清AFP和肝脏MRI检查。PET-CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用。肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用。结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能，对可疑的肝脏结节可考虑术中活检。另外，可借助微创方法行腹腔镜检查，促进小体积肝表面或腹膜转移灶的检出[3]。但对于肝脏实质内病变无明显价值，且有内脏损伤可能，应用较少。

二、结直肠癌及其肝转移的相关基因检测

1.RAS检测：推荐对所有结直肠癌肝转移的患者进行KRAS第2、3、4外显子以及NRAS第2、3、4外显子的检测。RAS基因是否突变不仅有一定的预后意义，更是抗EGFR治疗有效性的重要生物学标志物[4]。

2.BRAF检测：建议在 KRAS 基因第 2 外显子野生型的结直肠癌肝转移患者中检测BRAF，作为预后的评估指标[5]。

3.UGT1A1检测：UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会影响该酶的活性。非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化疗，可能会增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹泻的风险。

4.错配修复基因(MMR)检测：建议初治年龄<70岁或70岁以上但满足Bethesda标准的结直肠癌患者进行检测[6]，以便更精准地制定治疗策略。免疫组化检测 MMR 的蛋白表达(包括 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)，如果存在表达缺失(其中MLH1表达缺失患者应检测 BRAF 基因状态并确认其未发生突变)应通过基因测序来确认突变。

三、MDT对于结肠癌肝转移的意义

为了能够达到更精确的疾病分期，较少的治疗混乱和延误，更个性化的评估体系，更好的治疗衔接，提高生活质量，最佳的临床和生存获益，早期的MDT治疗模式介入是目前最为有效的手段[7]，成员应包括胃肠外科、肝外科、肿瘤内科、放疗科、放射影像科及其他相关专业有一定资质的医生[8]。对于结肠癌肝转移的患者，阶段性的MDT讨论也应贯穿整个的治疗过程。MDT根据患者的体力状况、年龄、器官功能、合并症等进行评估，针对不同的治疗目标，给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案。

四、同时性肝转移的手术治疗

结肠癌肝和肝外全身转移对于肝脏和肝外转移的晚期结肠癌患者，缓解症状、提高生活质量才是主要的，只要其身体状态允许，全身系统化疗是其主要治疗方法[3]。对于合并梗阻、出血、穿孔等并发症的患者，需行紧急手术解除患者症状。随着内镜技术的发展，对于左半结肠梗阻者，可通过内镜下支架置入术解除梗阻症状。对于无症状的全身转移的肝转移癌，是否行原发病灶的切除尚存在争议。目前，美国、欧洲以及我国的指南均不推荐常规切除。但随着手术、化疗及靶向治疗等综合治疗策略的应用，肠癌肝转移患者中位生存期可达30个月，故使学者们对肠癌全身转移的治疗产生了新的认识。

以前，肝转移灶切除的时间有不同的策略，一种是在原发灶切除后2～3个月行转移灶切除；另一种是肝转移灶及原发灶同时切除。随着手术、麻醉、重症监护和化疗的进步，同时切除可避免二次手术的损伤，减轻经济负担及患者压力，渐成为一种趋势。现在又出现了先切除肝脏肿瘤后切除原发瘤的“肝先”手术，这种方法可减少原发灶切除后转移灶进展而失去手术机会的发生[9]。因此，同期还是分期，肠先还是肝先，可以灵活掌握，根据患者的一般情况及有无紧急处理的事项决定手术的顺序。在条件允许情况下，可采用同期切除，若肠道并发症已出现或即将出现可采用先肠后肝。

在肝转移灶小且多位于周边或局限于半肝，肝切除量低于50.0%，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的患者，建议一期同步切除。术前评估不能满足一期同步切除的患者，可以先手术切除结直肠癌原发病灶，二期分阶段切除肝转移灶，时机选择在结直肠癌根治术后4～6周；若在肝转移灶手术前进行全身治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行。

肝转移灶手术方式的选择：(1)肝转移灶切除后至少保留3根肝静脉中的1根且残肝容积≥50.0%(同时性肝切除)或≥30.0%(异时性肝切除)。转移灶的手术切除应符合R0原则，切缘至少>1 mm[10]。(2)如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者，可行规则的半肝切除。(3)肝转移手术时采用术中超声检查，有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶。(4)应用门静脉选择性的栓塞(PVE)或结扎(PVL)可以使肝转移灶切除术后预期剩余肝脏代偿性增大，增加手术切除的可能。此方法被用于预计手术切除后剩余肝脏体积不足 30.0%的肝转移患者。对于那些剩余肝脏体积在 30.0%～40.0%，并且接受了强烈化疗而有肝实质损伤的患者，同样也可从中得益[11]。(5)联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术是一种新的手术方式，虽可使残留肝脏的体积在较短时间内明显增大而获得更多Ⅱ期肝切除的机会，但此手术复杂，并发症及死亡率均明显高于传统肝切除[12]。因此，仅建议在严格选择的患者中由经验丰富的肝脏外科医师实施手术，不作为常规推荐。

肝转移灶切除术后复发和肝外转移灶的切除，在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶，可进行二次、三次甚至多次的肝转移灶切除。文献报道显示其手术并发症和死亡率并不高于第一次肝转移灶的切除，而且可获得相同的术后生存率[13]。

五、非手术治疗

1.射频消融：目前，随着射频消融技术的发展，肝消融术可以代替肝切除术来治疗肝转移灶。尽管射频消融联合肝切除术不是R0切除 ，但总生存期在单纯肝切除术和合并射频组相似。证明射频消融在治疗中的作用。但消融治疗有较高的局部复发率，因此建议消融治疗作为手术治疗的辅助方法。应选择肝转移灶最大直径<3 cm且一次消融最多5枚[14]。肝转移灶的解剖位置是制约射频消融应用的另一个方面，肿瘤邻近大血管使瘤内温度下降过快，从而使肝转移灶不能完全消融；同时，应注意肝外热损伤和针道转移。

2.微波消融：微波消融较之射频消融有一定优势，如微波的传导不受组织干燥炭化的限制，使肿瘤内部在较短的时间内就可产生较高的温度和更大的消融带，肿瘤细胞的坏死更彻底。与单纯化疗比较，结合微波消融治疗经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移患者可以更有效地提高生存率[15]。

3.冷冻治疗：尽管冷冻治疗严格挑选的不可切除的结直肠癌肝转移患者在一定程度上提高了生存率[16]，但是较高的局部复发率和并发症发生率(可达35.0%，包括ARDS和DIC等)限制了该技术的应用。

4.放射治疗：对于无法手术切除的肝转移灶，若全身化疗、肝动脉灌注化疗或射频消融无效，可考虑放射治疗，但不作常规推荐。

5.其他治疗：包括无水酒精瘤内注射、选择性内放射和中医中药治疗等，但其疗效并不优于上述各项治疗，仅能作为综合治疗的一部分，单独使用可能会失去其治疗意义。

六、可切除病例新辅助化疗

对可切除的病例，可在术前采用新辅助化疗。术前新辅助化疗具有以下优点：(1)可清除微小转移灶；(2)可以观察癌灶对化疗是否敏感；(3)缩小肝转移灶的大小利于手术切除。在原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时，除肝转移灶在技术上切除容易且不存在不良预后因素的患者外，均建议应用新辅助治疗[17-18]，尤其是肝转移灶体积较大、转移灶数量较多、同时性肝转移或原发灶淋巴结可疑存在转移的患者。

全身化疗的方案包括 FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI，也可联合分子靶向治疗，但其效果仍有争议，且贝伐珠单抗可能会带来肝脏手术中更多的出血和手术后更多的伤口问题，故建议手术时机应选择在最后一次使用贝伐珠单抗后6～8周；西妥昔单抗的治疗只在RAS基因野生型的患者中应用。同时也可以考虑联合肝动脉灌注化疗[19]。为减少化疗对肝脏手术的不利影响，新辅助化疗原则上不超过6个周期，一般建议2～3个月内完成并进行手术。

七、最初不能切除转移灶转化治疗

结肠癌同时肝转移患者肝转移病灶的范围和分布也可使肝脏转移无法切除，化疗可缩小肝转移灶，提高切除的可行性，即使病灶由不可切除转化为可切除。转化治疗后手术切除，可使患者明显受益[20]。

八、结肠癌术后肝转移

结肠癌术后出现肝转移的治疗重点在转移性病变。55.0%～60.0%出现肝转移复发，主要在术后最初2年。即使肝转移灶可完全切除，但60.0%～70.0%仍可复发。诊断结直肠癌根治术后发生肝转移应当有两项以上的影像学检查依据，包括肝脏超声、增强CT及MRI等，必要时可结合PET-CT扫描以确定病变的范围和有无肝外转移，从而避免不必要的手术治疗[21]。根据肝转移灶的大小、数目、部位及有无肝外转移等，采用手术、化疗、介入等多种治疗方案相联合，治疗方案与同时性肝转移肝转移灶的处理类似。有研究发现，再次手术的结果同第一次手术相当。同第一次手术比较，再次手术或第3次手术对外科手术技巧的要求更高。

九、总结

结肠癌同时肝转移治疗方法的选择受多种因素的影响。随着临床药物及基因检测手段的进步，其治疗进展迅速，适应证的把握调整频繁，需要外科、肿瘤科、病理科、影像等多学科的介入。因此，组建现代MDT使患者得到最优化的治疗就显得非常重要。

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(本文编辑：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.007

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刘铜军，Email：tongjunliu@163.com

2017-02-08)