β-环糊精在靶向递药系统中的研究进展

2017-03-03陈沁文南京林业大学理学院江苏南京210037

化工管理 2017年27期

关键词：环糊精半乳糖透明质

陈沁文(南京林业大学理学院，江苏南京 210037)

β-环糊精在靶向递药系统中的研究进展

陈沁文(南京林业大学理学院，江苏南京 210037)

β-环糊精自身或与其他大分子共同构建的药物传递介质可以同病变细胞表面的各种特异性受体相互识别，从而达到定点释放药物的功能。本文以相配与β-环糊精的主要受体类型综述了β-环糊精在递药系统中机理的最新研究进展，并对其发展方向及前景作了展望。

β-环糊精；靶向递药系统；抗肿瘤

现如今，由于部分临床药物给药后呈全身分布，在特定肿瘤区域达不到有效浓度，降低了药物治疗效果。在生物学方面，β-环糊精在低浓度下不会干扰微生物细胞，具有无毒性，生物可降解性的特点。

1 基于β-环糊精的靶向递药受体

1.1 叶酸受体

叶酸受体可经受体介导内吞摄入胞浆。叶酸受体在人体癌细胞表面过度表达，在正常细胞中不表达，可定点递药。Sal⁃maso等以聚乙二醇二胺为连接体，使叶酸活性酯和氨基化的β-CD相连获键接物，以对KB细胞进行的叶酸竞争实验确认对叶酸受体有特异性识别。周等利用金刚烷作连接体，包载抗癌药物阿霉素，合成叶酸与β-CD的键接物。在激光共聚焦显微镜下观察可得大分子通过内吞作用进入肿瘤细胞，药物摄入量大于非复合物的8倍。Okamatsu等合成出一种6位羟基由叶酸全取代的β-CD衍生物，易与药物形成稳定包合物，在以KB细胞为对象的实验中可明显提高阿霉素、长春碱等抗癌活性。于树玲等合成了以带一个叠氮基团的β-CD衍生物为封端试剂的β-CD聚轮烷接有叶酸分子，以轮烷内空腔对紫杉醇负载，载药量达29%，可被癌细胞以内吞作用摄入[1]。

1.2 透明质酸受体

透明质酸广泛存在于人体内，是一种带负电荷的线性糖胺聚糖。透明质酸有润滑关节和连结缔组织等作用。透明质酸可与受体CD44识别，通过其介导的内吞作用进入细胞。CD44受体在肿瘤细胞表面过度表达，可在CD载体分子中引入透明质酸配体，使载体分子具靶向性。

Hahn等研究发现，透明质酸取代比35%的HA-QDot可对HA受体良好定位，透明质酸取代程度较低的可用于将核苷酸靶向递入细胞，应用于靶向治疗。刘育等合成一种基于透明质酸修饰的CD和金刚烷顺铂前药通过β-CD与金刚烷结合成纳米粒子制备组装体。采用人类乳腺癌细胞和小鼠成纤维细胞实验，验证了组装体进入细胞是通过以细胞受体为媒介的内吞作用。对于小鼠细胞，顺铂和金刚烷顺铂前药对其有杀伤作用，而该组装体的杀伤作用很小，说明其副作用较小，可定点作用于肿瘤细胞[2]。

1.3 转铁蛋白受体

转铁蛋白是由肝脏合成的一种单链糖蛋白，直接参与铁在体内的代谢、吸收、贮存和在各利用部位之间的转运。转铁蛋白是转铁蛋白受体的天然配体，两者可特异性结合。

将具有生物相容性的聚合物如脂质体、聚乙二醇、聚乙烯亚胺等与转铁蛋白一起构成药物传递系统，使药物的亲水性、稳定性及靶向功能增加。Davis等构建了基于环糊精-转铁蛋白的核酸传递系统。他们利用环糊精线形聚合物、聚乙二醇、转铁蛋白、siRNA四个部分进行自组装得到纳米粒,实现siRNA靶向运输。Hotchkiss等以转铁蛋白靶向的CD聚合物将抗细胞凋亡的siRNA转入淋巴细胞，实现减少淋巴细胞的凋亡的效果，降低坏血症和骨髓瘤的抗药能力。

1.4 整合素受体

整合素是一个由许多结构和功能相似的蛋白质组成的膜受体，是细胞表面具有信号传导和黏附功能的重要受体。整合素αvβ3可在多类肿瘤细胞表面高度表达。整合素能够与它们的配体蛋白相互识别位点，实现靶向作用的目标。

张等成功合成由α-CD和β-CD构成的二聚体具备亲水性和疏水性位点，可以通过主客体分子间的相互作用形成胶束，含RGD的短肽被引入作配体。恶性肿瘤与正常细胞存在差别，将PEG以苯亚胺键接到胶束上，避免正常组织破坏短肽。当胶束处正常环境时，短肽被PEG保护，使大分子不具有肿瘤靶向性。当胶束到癌细胞周围，酸性和PEG的羟基作用，使RGD配体裸露产生靶向性，避免对正常组织和细胞的破坏。缪等将RGD和β-CD衍生物纳米粒的表面键接紫杉醇。由实验得该粒子对表面富含αvβ3的小鼠黑色素瘤细胞靶向结合比单独药物效果强。

1.5 去唾液酸糖蛋白受体

去唾液酸糖蛋白受体存在于肝细胞的表面，有专一识别末端含半乳糖或半乳糖残基糖蛋白的功能。

将β-CD与含半乳糖基的分子形成键接物，通过键接或CD空腔包合的形式与药物相结合，可形成药物-CD-半乳糖的靶向输送体系。CD起到了增强药物水溶性、增强半乳糖基与受体的识别能力及传递释放药物的作用。Yasuda等利用半乳糖基葡糖氨基乙硫醇和卤代的β-CD反应生成单取代和全取代的糖基取代β-CD，以表面等离子共振显示与糖基单取代β-CD比，全取代的β-CD与戊糖核酸和阿霉素的结合常数提高16和21倍，糖基取代CD表现出的包合特征在靶向药递应用中起重要作用。Davis等将金刚烷-聚乙二醇键接物引入经聚乙烯亚胺修饰的β-CD聚合物，由于金刚烷与β-CD能形成高稳定的包合物，在PEG的另一端接上半乳糖基团作为靶向配体。实验证实引入半乳糖基团的组装体对人类肝癌细胞有一定的靶向效果。

除此之外，低密度脂蛋白和雌激素也是良好的靶向递药受体。