张 扬，罗艳华，曾迎春，李 进，陆妃妃

癌症相关性认知功能损害研究进展

张 扬，罗艳华，曾迎春，李 进，陆妃妃

综述了癌症病人认知功能损害的表现形式、评价方式以及影响因素，介绍了癌症相关性认知功能损害的现有干预措施，以期为未来的研究提供方向和建议。

癌症；认知功能损害；认知功能；表现形式；评价方式；影响因素；干预

癌症是影响人们健康的主要慢性病之一。近几十年来，随着疾病模式的转变以及人口老龄化趋势的发展，我国癌症发病率逐年上升，据有关部门统计报道[1]，2012年我国恶性肿瘤发病率为264.85/10万。随着医疗科学技术的发展，疾病诊断和治疗水平得以提高，进而使病人生存期延长。病人生存率的提高以及生存期的延长引起了学者们对病人出院后生活质量的关注。早在20世纪80年代，就有癌症病人完成治疗后抱怨记忆力、注意力降低，反应能力变慢，这引发了研究者对癌症病人认知功能的关注，开始了对其严重程度的评估及影响因素探究[2]。随后的相关研究都将病人认知功能受损归因于化疗。近年来，有文献报道癌症病人认知功能损害在化疗前就已经存在[3-5],并且脑结构和功能的改变在化疗前已发生，认知功能损害可能与癌症本身[6]、手术[7]和一些辅助治疗[8](激素、放疗等)有关。有横断面调查研究显示：40%的认知功能损害发生在治疗前，70%发生在治疗中，60%发生在治疗结束后[8]。本研究就近10年来国内外报道的癌症病人认知功能损害相关文献，对癌症病人认知障碍的表现形式、评价方式以及影响因素进行综述，介绍针对该损害现有的干预措施，以期为未来的研究提供方向和建议。

1 认知障碍表现形式

癌症相关性认知功能损害(cancer-related cognitive impairment，CRCI)最早由学者Silberfarb[9]于1983年提出，是指癌症导致病人脑部功能结构受损而出现认知功能障碍。目前，大部分学者认为CRCI是指癌症病人在接受化疗药物治疗后而导致的认知功能障碍，通常称为“化疗脑”或“化疗雾”[10]。美国癌症学会将其定义为想东西有困难、注意力难以集中、记不住细节、同时处理多件事情有困难、想不起常用词语以及做事效率低[11]。

认知功能损害主要表现为记忆力、注意力、语言表达能力、管理执行能力及事件处理速度下降[12]。①记忆损害，如记忆缺损、记忆下降等，病人主诉或被观察到有健忘的现象，或者无法回忆起过去或最近发生的比较重要的事情。李娜等[13]对9例接受化疗的乳腺癌病人进行访谈发现，病人的认知功能普遍下降，多数病人表示能集中注意力做事情，但是记忆力减退，想东西困难。②语言能力下降，在与人交谈时无法理解对方意思，甚至有时找不到适当的词汇来表达自己的想法。Cheung等[14]对43例亚裔乳腺癌病人进行结构式访谈发现：大多数被访者自述化疗后出现言语能力障碍，与人沟通有困难，无法清楚地表达自己的想法。③注意力障碍，病人不能专注于某件事情，影响工作与学习。一项前瞻性研究结果显示：病人在接受癌症治疗6个月后认知功能显著下降，且主要表现在注意力减退方面[15]。④执行功能下降，病人不能做出计划，不能进行创新性的工作，不能根据规则进行自我调整，不能对多件事同时进行统筹安排。大部分癌症病人在治疗结束重返工作岗位后发现工作能力明显下降[16]，有文献报道执行能力下降使病人参与社会活动频率减少，社交能力受影响在一定程度上导致病人生活质量下降[17]。由于CRCI使大约13%的癌症幸存者在治疗结束后无法重返工作岗位，时间长达4年之久[18]。总之，CRCI已成为癌症生存者需要面临的最大的生活问题[10]。

2 评价方式

癌症病人认知功能障碍的评价方式主要有3种，包括主观评估、客观评估和神经影像学方法评估。

2.1 主观评估 目前研究中常用的主观评估方法有癌症病人功能评估——认知功能量表(Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function，FACT-Cog)和生活质量问卷(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire，EORTC-QLQ)中的认知功能分量表。主观评价的认知功能结果多与病人的自我感受有关，Vardy等[19]认为：自我感知的认知功能损害可能与潜在的情绪障碍有关，如抑郁症、焦虑等，或受本身较悲观的性格影响，因此认为客观评价结果可能更可靠。但主观评价结果多与病人的生活质量相关，且主观评价较其他两种评价方法耗时少、实用可行性大[20]。

2.2 客观评估 神经心理学测试是客观评价常用的评估方法，主要包括简易智能状态检查量表(Mini Mental State Examination，MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)、威斯康辛卡片分类测验(Wisconsin Card Sorting Test，WCST)、韦氏记忆量表(Wechsler Memory Scale，WMS)、韦氏智力量表(Wechsler Intelligence Scale，WIS)、连线测验(Trail Making Test，TMT)、Stroop色词测验(Stroop Color-Word Test，CWT)、画钟试验(Clock Drawing Task，CDT)等。客观评价主要评估病人此刻的认知功能情况，国际认知及肿瘤顾问委员会(ICCTF)在2011年指出客观评价仍然是评估认知功能的金标准[21]。主观的认知改变多与情绪和疲劳有关，但客观评价对评估对象的要求较高且费工耗时。Hensley等[22]对接受化疗的卵巢癌病人进行认知功能客观测试，结果表明：病人认知功能并没有下降，而主观评估结果相反。Hess等[23]综合两种评估方式对卵巢癌病人进行评估发现，主观评价和客观评价存在一定联系。因此，客观评价与主观感知评估结果是否存在联系还有待于下一步研究确认。

2.3 神经影像学评估 神经影像学检查包括磁共振检查(magnetic resonance imaging，MRI)、脑电图(electroencephalograph，EEG)、正电子发射体层成像(positron emission tomography,PET)以及弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等。近年来，越来越多的学者开始对认知功能评价工具进行研究，神经影像学检查方法也逐渐受到越来越多的关注，这表明CRCI确实存在着相应的病理生理过程。Ahles等[24]对化疗的癌症病人进行头部MRI检查，发现病人的脑白质结构完整性发生变化，提示认知功能损害可能与病人化疗后脑内结构的改变有关。多项研究表明，乳腺癌病人在接受化疗药治疗后，脑白质发生变化的同时自我评价认知功能也有所下降，主要表现在事情应对处理速度方面[25]。一项运用PET影像学评估方法的研究发现：化疗后病人存在大脑代谢速度减慢以及额叶皮层被激活的现象[26]。总之，关于癌症相关性认知功能评估还缺乏金标准，建议未来的研究可以结合多种评估方式，制定出一种简洁、可行、有效的评估方法。

3 影响因素

癌症病人的认知功能受损已经引起广泛关注，但其发生机制还处于探索阶段，已有不少学者对此展开了研究，其中一些重要的影响因素及发生机制已经被普遍接受，例如治疗(手术、放疗、化疗、激素)[8]；癌症本身[6]；情绪障碍[12,27](焦虑、抑郁)；癌因性疲劳[27]、睡眠[28]等。

3.1 治疗

3.1.1 化疗 化疗是癌症治疗中重要的治疗方法之一，大多数学者认为化疗引起的细胞毒性作用是导致病人认知功能受损的主要原因。一项Meta分析结果显示：乳腺癌病人接受化疗6个月后认知功能较基线水平有所下降，并低于健康人群的认知功能水平[29]。化疗导致认知功能障碍的发生率为17%～70%[8],接受氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺(FAC)方案疗法的乳腺癌病人，表现出学习能力、记忆力、反应能力等认知领域的功能下降[30]。Stavraka等[31]发现69%卵巢癌病人出现了认知功能损害，61%的癌症病人在化疗后出现认知功能障碍，其中有50%的病人症状持续1年以上[30]。李洁[27]发现化疗是认知功能损害的预测因素，但在控制了年龄、受教育程度及医疗付费方式等因素后，化疗只能解释总变异的9%。Wefel等[30]最早对化疗引起的认知功能障碍进行了前瞻性、纵向研究，结果发现：化疗前有33%的乳腺癌病人出现认知功能受损，接受短期的化疗药治疗后，66%的病人出现了某个或多个认知功能领域功能减退的现象，主要集中在注意力、学习能力以及事物应变处理能力方面，也有部分病人的认知功能未发生变化，且化疗引起的认知功能减退较基线水平变化并不显著。Chen等[32]的一项纵向性研究发现：54%乳腺癌病人接受化疗后认知功能较化疗前有所下降，24个月后30%病人仍存在认知功能下降，但认知功能下降与病人接受化疗不存在显著相关性。由于研究方法、评估工具、研究对象以及病人个体差异等原因导致研究结果存在差异，因此，癌症病人认知功能障碍与化疗的相关性还需进一步探讨。

3.1.2 手术 化疗是引起癌症病人认知功能损害的原因之一这一观点已被普遍认可，但有研究发现，部分病人在化疗前就存在认知功能障碍。Wefel等[33]在化疗前对乳腺癌病人认知功能进行评估，发现21%的病人存在认知功能障碍。Ahles等[34]研究结果显示：22%乳腺癌病人在化疗前存在认知功能障碍，而健康人群认知功能障碍的发生率仅为4%。Collins等[35]对60例早期乳腺癌病人在手术前、手术后、化疗前、化疗后4个阶段进行了认知功能评估，发现每一个阶段病人都出现了认知功能减退，说明手术与化疗均可能导致认知功能受损。

3.1.3 内分泌治疗 内分泌调节是癌症病人的治疗方法之一。近年来越来越多的研究者将内分泌治疗关注点放在开始的最佳时间以及药物持续服用周期，而忽略了其产生的副作用[36]。一项临床随机对照实验显示：乳腺癌病人在服用他莫昔芬后出现记忆力、语言能力以及事物处理速度减退的现象[36]。Parker等[37]发现雌激素缺乏是卵巢癌病人认知功能损害的危险因素之一；同时雌激素治疗又会导致病人认知功能障碍，主要表现在记忆力和应变处理能力方面[38-39]。Loibl等[39]分别调查了化疗、雌激素治疗及两种方法结合治疗的乳腺癌病人，发现接受两种方法结合治疗的病人认知功能损害持续时间最久。而Schilder等[40]研究发现：依西美坦内分泌药物治疗与主观评估的认知功能受损无关，而乳腺癌病人在服用他莫西芬1年后出现认知功能明显减退。因此，内分泌治疗是否是CRCI的影响因素以及哪些内分泌药物会导致病人认知功能损害还有待确认。目前，关于CRCI的研究中常常忽略了内分泌治疗对病人的影响，文章中未提及病人是否接受内分泌治疗，但内分泌治疗作为癌症治疗中的一种常见的治疗方法，其可能会给研究结果带来不可忽视的混淆因素，未来的研究在探讨CRCI时应注意内分泌治疗对研究结果造成的偏倚。

3.2 癌症本身 目前多数研究都是在病人化疗或手术后进行的，很少有学者关注病人治疗前的认知功能状况，国外已有研究发现手术前病人已出现认知功能减退的症状，且发病率高达40%[8]。也有影像学结果显示：在化疗前病人的脑部结构已经发生变化[20]。所以，认知功能的损害可能与癌症本身有关。

3.3 情绪障碍 癌症病人常常由于担心疾病的复发、经济压力过大、化疗后形象改变以及角色不适应等产生巨大的心理压力，长时间处于高压紧张状态极易出现情绪障碍，其中焦虑和抑郁最为常见。一项关于住院癌症病人焦虑和抑郁水平的横断面调查显示：38.7%的癌症病人存在焦虑，26.3%病人存在抑郁[41]。李洁[27]运用FACT-Cog量表和汉密尔顿抑郁焦虑量表对202例乳腺癌病人进行评估发现，39.11%的病人存在焦虑，27.2%病人存在抑郁，且认知功能受损与焦虑和抑郁情绪存在相关性。多项研究显示自我感知的认知功能障碍与病人的情绪存在联系[15]，可能是情绪障碍导致病人对自己的认知功能做出了悲观评价。一项对亚裔乳腺癌病人的调查发现：焦虑是认知功能受损的预测因素。但Hermelink等[42]对乳腺癌病人进行客观评价和主观评价后发现，主观评价的结果与病人负性情绪有显著相关性，但与客观评价结果的相关性并不明显。Biglia等[15]对40例乳腺癌病人的认知功能情况进行了前瞻性研究，分别在化疗前、化疗后1个月、3个月、6个月时运用主观评估工具和客观评价工具测试病人认知功能，结果提示：病人在化疗后6个月时总体认知功能显著下降，主要体现在注意力方面，且主观认知功能的减退与病人的焦虑、抑郁等情绪障碍相关，但与客观结果不存在联系。总之，癌症病人认知功能受损与情绪障碍的相关性还需要进一步研究。

3.4 癌因性疲劳 疲乏是癌症病人的常见症状，癌症病人的疲劳也称为癌因性疲劳，与癌症疾病本身及治疗有关[27]。39%～99%的癌症病人在化疗后会出现疲乏[43]，影响病人的情绪和行动能力，使病人生活质量明显下降。一项对249例乳腺癌病人的纵向性调查显示：诊断10年后仍有39%的病人存在疲乏，且疲乏水平与病人的体重指数、治疗引起的不适、心理困扰及炎性反应等有关[21]。癌因性疲劳也是认知功能损害的危险因素，李洁[27]对202例乳腺癌病人进行调查发现：66.83%病人存在疲乏，且疲乏是认知功能障碍的预测因素。Lower等[44]发现疲乏主要与认知功能客观测试的结果存在联系，而MarFan等[45]指出疲乏与认知功能障碍不存在显著相关性。因此，癌因性疲劳与认知功能损害的关系还需要进一步研究。

3.5 睡眠障碍 睡眠障碍是癌症病人常见的副反应，癌症病人的心理性反应(抑郁、焦虑)以及生理性副作用(恶心呕吐、疼痛)已经被广泛关注，而关于癌症相关性失眠的文献报道较少，还未引起研究者的重视。癌症病人常常由于疼痛或化疗产生的副反应而出现容易早醒的现象，有文献报道，23%～44%的癌症病人在完成治疗后2年，甚至是5年存在持续的失眠症状[28]。睡眠障碍会导致病人记忆力、注意力以及执行功能等多领域的认知功能损害[46]，Savard等[28]指出：31%～54%癌症病人在疾病确诊后会出现睡眠障碍。关于CRCI影响的因素研究，学者们最开始将原因归咎于化疗，现在则指出癌症本身可能是其中一个预测因素，睡眠障碍也可能在癌症病人治疗前认知功能受损中发挥着重要作用。我国关于CRCI与睡眠障碍相关性的文献报道寥寥无几，研究者可以将睡眠障碍作为未来CRCI研究的一个新方向。

4 干预措施

4.1 药物疗法 国内外迄今还未发现能预防非中枢神经系统癌症病人认知功能损害的特效药物，部分学者认为一些兴奋剂，如利他灵、哌醋甲酯、莫达非尼能起到一定效果[8]，而早期的一项随机对照试验发现：40%病人在使用哌醋甲酯后出现头痛症状，26%病人出现恶心、呕吐等副作用，但药物疗效还有待证实[47]。近年来，乙酰胆碱酯酶抑制药多奈哌齐受到了研究者的关注，国外已有2篇文献对此药的疗效进行了报道，但两项研究结果并不一致[8]，因此，还需要大样本的临床试验来验证这些药物的疗效。一些动物研究发现抗氧化剂(N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸钠)、谷氨酸受体拮抗剂(美沙芬、盐酸美金刚)、褪黑素、氟西汀以及葡萄糖[8]等药物对非中枢神经系统癌症病人认知功能损害的治疗能起到一定作用。Dubois等[48]发现葡萄糖在动物体内能解除氟尿嘧啶对认知功能和海马细胞增殖的危害。提示未来在探究药物疗效的同时也应该关注其产生的副作用。

4.2 非药物疗法

4.2.1 认知行为疗法(cognition behavior therapy,CBT) CBT是以美国心理学家贝克于1976年提出的认知疗法理论为基础，由认知理论和行为治疗相互补充、结合而形成的一种心理治疗方法[49]，包括认知训练和行为治疗两方面：认知训练是通过改变人错误的认知观念来减轻或消退负性情绪，调整个体不良认知；行为治疗认为行为的改变是通过学习而得来的，可以进行一些实际的操作训练来改变错误的行为。认知和行为两者是相互结合、互相影响。

CBT的基本技术包括心理教育技术、认知重建技术、认知家庭作业以及处理较广泛的问题[49]。常用的认知疗法有教育和心理支持，行为训练方法有角色扮演、理性情绪想象练习、全身放松训练、团体活动以及行为阻断法[50]等。周卫芳等[51]对46例术后发生认知功能障碍的乳腺癌病人给予针对性的认知行为疗法，认知干预措施包括健康教育和心理支持，行为训练采用记忆力和注意力训练，结果显示：干预后病人的认知功能得到改善，记忆力、注意力和回忆力得分提高。Ferguson等[47]对化疗后出现认知功能障碍的乳腺癌病人进行认知行为干预随机对照试验，分别在干预前、干预后2个月评估病人的认知功能情况，结果显示：干预组病人认知功能较对照组有明显提高，并且其生活质量也高于对照组。

4.2.2 其他 有文献报道，冥想能减轻疼痛、缓解焦虑症状、预防认知功能损害，从而提高病人生活质量[11]，Biegler等[52]也发现冥想在预防认知功能损害方面起着重要作用。气功是一种对呼吸、身体活动以及意识进行调节的锻炼方法，Oh等[53]发现病人经过一段时间的气功锻炼后，认知功能明显提高。瑜伽能预防乳腺癌病人因化疗引起的认知功能损害[53]。有氧运动是一种缓解认知功能损害的有效措施，良好的生活方式能提高病人的注意力、记忆力以及反应能力。

5 小结

我国关于CRCI研究还处于起步阶段，其发生机制尚未明确，大多学者认为与癌症治疗和情绪障碍有关。但由于研究对象、评估工具以及研究方法不同，研究结果无法统一。因此，还需要加大样本量，将主客观评估方法相结合以探讨其影响因素。目前，CRCI相关文献报道主要集中在乳腺癌病人中，未来研究可以将关注点转向其他高发癌症病人，干预性研究仍然是下一步研究的主要方向。

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Researchprogressoncancer-relatedcognitiveimpairment

Zhang Yang,Luo Yanhua,Zeng Yingchun,etal

(School of Nursing,Guangzhou Medical University,Guangdong 510182 China)

This article reviewed the manifestations,evaluation methods and influencing factors of cognitive impairment in cancer patients and introduced the existing intervention measures of cancer-related cognitive impairment,in order to provide direction and suggestions for future research.

cancer；cognitive impairment；cognitive function；manifestation；evaluation method；influencing factors；intervention

张扬，硕士研究生在读，单位：510182，广州医科大学护理学院；罗艳华(通讯作者)、陆妃妃单位：510182，广州医科大学护理学院；曾迎春单位：510150，广州医科大学附属第三医院；李进单位：510180，广州医科大学附属广州市第一人民医院。

信息张扬，罗艳华，曾迎春，等.癌症相关性认知功能损害研究进展[J].护理研究，2017，31(31)：3904-3909.

R473.73

A

10.3969/j.issn.1009-6493.2017.31.002

1009-6493(2017)31-3904-06

2016-11-30；

2017-10-16)

(本文编辑 李亚琴)