朱珠　罗兰　卢林娜

【摘要】 目的：评价口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者加用地特胰岛素对人体成分的影响。方法：选取2010年2-9月大连市中心医院就诊的27例口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者（均符合1999年WHO的糖尿病诊断标准），在原有治疗方案的基础上加用地特胰岛素6～8 U/d起始治疗，治疗期为3个月，治疗前后分别应用Inbody 720人体成分分析仪进行人体成分分析，同时测定27例患者治疗前后身高、体重、糖化血红蛋白等，并比较治疗前后相关指标的变化。结果：治疗3个月后患者HbA1c较前明显下降，差异有统计学意义（t=5.116，P<0.001）。治疗3个月后体脂百分数较前下降，差异有统计学意义（t=2.161，P<0.05）。治疗3个月后体重、BMI、腰臀比、蛋白质、无机盐、脂肪量、肌肉量、内脏脂肪面积等与治疗前相比，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：对口服药控制不佳的2型糖尿病患者加用地特胰岛素治疗，在血糖明显下降的同时，体重呈下降趋势，其中肌肉量无明显变化，但体脂肪比例明显下降。

【关键词】 2型糖尿病； 地特胰岛素； 人体成分

【Abstract】 Objective：To evaluate the effect of once-daily Insulin Detemir on the body composition in poorly controlled type 2 diabetes patients treated with oral antidiabetic drugs.Method：A total of 27 cases type 2 diabetes patients with poor glycemic control by oral antidiabetic drugs were added to receive once-daily bedtime Insulin Detemir injection.The observation lasted for 3 months.The parameters of the body composition were measured before and after treatment by Inbody 720 body composition analyzer.The parameters included height weight and HbA1c also were measured before and after treatment.Result：After 3 months of treatment，HbA1c was significantly decreased than before treatment（t=5.116，P<0.001）.After 3 months of treatment，the percentage of fat was significantly decreased than before treatment（t=2.161，P<0.05）.Conclusion：Once-daily Insulin Detemir added to oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes patients can improve glycemic control.At the same time weight on a downward trend which muscles no obvious changes，but fat ratio declined markedly.

【Key words】 Type 2 diabetes mellitus； Insulin Detemir； Body composition

First-authors address：Dalian Municipal Central Hospital Affiliated to Dalian Medical University，Dalian 116033，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.32.009

許多经典的大型研究，比如DCCT、UKPDS等研究表明，良好的血糖控制在延缓或者减少糖尿病患者微血管及大血管并发症的发生方面有重要的作用。近些年，无论是美国糖尿病学会、国际糖尿病联盟，还是我国糖尿病指南的推荐，均建议对口服降糖药疗效不佳的2型糖尿病患者，应尽早启用胰岛素治疗。其中增加基础胰岛素是目前2型糖尿病患者广泛选择的一种起始胰岛素治疗方案[1-3]。然而由于各种顾虑，包括担心胰岛素相关的低血糖和体重增加问题，很多患者及医生在即使口服药物治疗血糖不达标的情况下，也不愿起始胰岛素治疗。其中，本已处于超重情况的2型糖尿病患者尤其担心胰岛素治疗带来的体重增加问题。地特胰岛素是近年来研制出的一种新型可溶性的长效胰岛素类似物，它具有独特的分子结构和延长作用机制，能有效地控制高血糖，同时显著减少糖尿病患者的体重增加，为超重或肥胖的2型糖尿病患者带来了福音。本研究旨在应用人体成分分析仪对加用地特胰岛素治疗的口服降糖药物血糖控制不达标的2型糖尿病患者进行分析，探究地特胰岛素对体重的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年3-9月在本院就诊的口服药控制欠佳的27例2型糖尿病患者，其中男18例，女9例，平均年龄（54.7±8.4）岁，平均病程（8.4±6.0）年。入选标准：（1）年龄≥18岁；（2）既往1年内未使用过任何种类胰岛素治疗；（3）经严格饮食控制、规律运动等生活方式干预，并且联合使用2种或2种以上的口服药（二甲双胍、阿卡波糖、格列美脲等）至少3个月，当每种口服降糖药物的剂量达到最大使用剂量的一半，而HbA1c仍>7.0%。排除标准：（1）高敏体质者，已知或可能对地特胰岛素或其辅料过敏者；（2）妊娠、哺乳或未来6个月内有妊娠计划的妇女；（3）出现急性并发症；（4）有严重心、肝、肺、肾及胃肠道疾患；（5）急慢性胰腺炎患者。退出标准：研究期间对每日1次地特胰岛素方案不能耐受或进行改变者。此次研究方法经本院伦理委员会批准，所有受试者均为自愿参加并已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料收集 收集治疗前后27例患者的身高、体重、腰围、臀围等指标，应用全自动生化仪测定肝、肾功能、空腹血糖、血脂四项等指标，应用高效液相色谱仪（美国，BIO-RAD公司）测定糖化血红蛋白（HbA1c）。

1.2.2 在保留原有口服降糖药物种类及剂量的基础上，加用地特胰岛素（丹麦，诺和诺德公司），每晚睡前皮下注射，以6～8 U/d起始，监测每日7∶00血糖值（空腹、早餐后、午餐前、午餐后、晚餐前、晚餐后及睡前），必要时加测午夜0、3点血糖。所有患者血糖的控制目标为：空腹血糖在6 mmol/L以下，餐后血糖在8 mmol/L以下。如空腹血糖高于目标，增加地特胰岛素剂量；如空腹血糖低于目标，或出现低血糖，则予地特胰岛素减量，每次调整剂量2 U。治疗周期为3个月。

1.2.3 在治疗前、治疗3个月后分别应用Inbody 720人体成分分析仪（厂商：韩国Biospace公司）对受试者进行人体成分的分析。Inbody720人体成分分析仪是一种多频节段性阻抗分析仪，为8点可触式电机。按仪器测试说明进行测试：测试前2 h禁食、停止剧烈活动、保持平静状态，测试时需脱去衣帽外衣及鞋袜。仪器测试结果可直接得到人体基本成分：蛋白质、脂肪、肌肉、体重、体脂百分数、腰臀比（（Waist-to-hip ratio，WHR）、内脏脂肪面积（Viscera fat area，VFA）等数据。治疗3个月后，再次应用高效液相色谱仪（美国，BIO-RAD公司）测定HbA1c。

1.3 观察指标 比较治疗前后BMI、HbA1c、蛋白质、脂肪、肌肉、体重、体脂百分数、WHR、VFA等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，正态分布的计量资料比较采用t检验，非正态分布的计量资料采用秩和检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前27例患者一般资料及化验指标比较 入选患者共27例，其中男18例，女9例，平均年龄（54.7±8.4）岁，平均病程（8.4±6.0）年平均BMI为（27.26±3.38）kg/m2，平均腰臀比（0.96±0.04），平均HbA1c为（8.54±1.52）%，平均总胆固醇（TC）为（5.1±0.6）mmol/L；平均甘油三酯（TG）为（2.2±1.4）mmol/L，平均高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）为（1.1±0.1）mmol/L；平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为（3.2±0.8）mmol/L。

2.2 治疗前后HbA1c比较 治疗3个月后患者HbA1c为（7.51±1.18）%，较治疗前的（8.54±1.52）%明显下降，差异有统计学意义（t=5.116，P<0.001）。

2.3 治疗前后体重、BMI、WHR、人体成分、体脂百分数及VFA比较 治疗3个月后，体脂百分数较治疗前下降，差异有统计学意义（t=2.161，P<0.05）。治疗3个月后体重、BMI、WHR、无机盐、脂肪量、VFA等均下降，但与治疗前相比差异均无统计学意义（P>0.05）；蛋白质含量略上升，差异无统计学意义（P>0.05）；肌肉量较前无变化。见表1。

3 讨论

随着发病率的逐年上升，2型糖尿病已经成为威胁人类健康的一种常见的严重慢性全身性疾病，而其具体的发病原因尚不明确，现有研究显示其与遗传因素、微生物感染、免疫功能紊乱、精神因素等有着密切的关系。众所周知，糖尿病的主要病因为胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能进行性衰退，其发生、发展与肥胖有密切关系[4]。而目前，因人们饮食结构及生活习惯的不断改变，肥胖症患者越来越多，同时肥胖及超重还显著增加了2型糖尿病的发生以及2型糖尿病患者发生心血管疾病风险及临床死亡率[5]。相关调查研究显示，如果人的体质量增加1 kg，其发生2型糖尿病的可能性就会增加9%，而肥胖及超重的糖尿病患者死亡风险增加了7倍[6]。因此在采用各种治疗方式来控制患者血糖水平达标的同时，还需要积极兼顾其体重的增加。

地特胰島素是由丹麦诺和诺德公司（Novo Nordisk）研制，于2004年在欧洲上市，2009年在我国上市的长效胰岛素类似物。地特胰岛素是将人胰岛素B链上天然排列在第30位的苏氨酸去掉后，通过酰化反应，在第29位赖氨酸上结合1个14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）形成的，是第一个采用化学修饰方法获得的长效胰岛素类似物。这个14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）侧链可使地特胰岛素在皮下注射后形成六聚体而延缓吸收；另一方面，地特胰岛素在进入外周血循环后，98%与白蛋白可逆性结合，进一步延缓地特胰岛素向器官组织分布与扩散的速度，延长其作用时间。由于与白蛋白结合的地特胰岛素分子量较大，不能经肾脏排泄，而进入肝脏也比人胰岛素慢，因此不易经肾脏丢失或经肝脏灭活。这些特性使得地特胰岛素作用时间长达24 h，只需每天注射1次，就能良好地控制血糖，低血糖发生率低[7-8]。本研究27例口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者，经3个月1次/d地特胰岛素治疗后，HbA1c较前明显下降，平均下降了1.03%，且治疗期间无严重低血糖及其他不良反应发生，提示地特胰岛素可安全有效地控制血糖，耐受性好，这与国内外的研究结果相一致。

无论是患者还是医生，胰岛素治疗引起的体重增加是在胰岛素治疗过程中的主要顾虑之一；同时，治疗引起的体重增加还可能引起心血管疾病的不良结局。在实验中或是临床治疗中，无论是1型糖尿病，还是2型糖尿病，经胰岛素强化治疗后，患者血糖控制虽然得到改善，但或多或少均伴有体重的增加。应用地特胰岛素治疗的有效性已经得到证实，那么治疗后所带来的体重改变又是如何呢？来自临床试验及临床观察研究的结果显示，与NPH和甘精胰岛素相比，使用地特胰岛素治疗后，血糖改善的同时具有更少的体重增加[9-15]。在2009年欧洲糖尿病协会（EASD）上发表的LIGHT研究，在年龄≥40岁、仅OAD治疗血糖控制不佳的患者中，加用地特胰岛素或甘精胰岛素治疗，结果表明试验结束时，在相似的剂量下地特胰岛素和甘精胰岛素可以得到相似的降糖效果，但3个月时地特胰岛素组的患者的体重减少了0.5 kg，BMI越大体重较少越明显，其中BMI≥35 kg/m2的患者体重减少高达1.5 kg。本研究结果显示：治疗3个月后，体重呈下降的趋势，由（77.30±12.21）kg降至（76.95±12.77）kg，其中肌肉量无明显变化，但体脂比例明显下降，由（30.58±6.62）%，降低至（29.66±6.67）%，差异有统计学意义（P<0.05）。提示地特胰岛素可能是通过减少脂肪比例来实现对体重的影响的。

關于地特胰岛素减少体重增加的机制尚未完全得到阐明，但很可能与它独特的分子结构及药代动力学特点密切相关。首先，地特胰岛素与白蛋白结合的特性有助于恢复正常的肝脏/外周胰岛素梯度[16]：地特胰岛素与白蛋白结合后可以在第1次通过血液循环时被肝脏清除，进而限制了其对外周靶组织（特别是脂肪组织和骨骼肌）的作用，减少外周组织过度胰岛素化，减少脂肪合成；同时与白蛋白结合的地特胰岛素还可对肝脏葡萄糖输出产生更大的抑制作用。因此，地特胰岛素降糖作用更接近生理模式，在实现良好的血糖控制的同时减少体重增加的倾向。其次，地特胰岛素对中枢神经系统具有独特的作用：多项研究发现，地特胰岛素和常规胰岛素在肝脏和肌肉中的信号传导级联放大的时间、进程和程度是相似的，而在大脑中，地特胰岛素的这种信号是传导作用是增强的[17-20]。这可能与其分子结构有关，地特胰岛素附带的脂肪酸侧链使其具有亲脂性，易于穿过血脑屏障进入脑脊液中，增加大脑中地特胰岛素的浓度，进而抑制摄食中枢，减少食欲，预防了体重增加。最后，应用地特胰岛素时低血糖事件的发生率少，故防御性热量的摄入减少，从而有效地避免了体重的增加。

综上所述，对治疗口服药物治疗效果不佳的2型糖尿病患者加用地特胰岛素治疗血糖明显下降，体重呈下降趋势，其中体脂肪比例明显下降，提示地特胰岛素可能是通过减少脂肪比例来实现对体重的影响的。

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（收稿日期：2016-09-05） （本文編辑：程旭然）