肖子亚　薛渊　顾国嵘

【摘要】 目的：探讨凝血酶敏感蛋白-1（thrombospondin-1，TSP-1）和D-二聚体（D-dimer）联合检测对急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和急性主动脉夹层（acute aortic dissection，AAD）患者的鉴别诊断价值。方法：收集ACS组患者120例、AAD组患者120例和正常对照组60例，取血清，分别检测TSP-1和D-dimer在三组中的血清水平，并对结果进行分析。结果：TSP-1和D-dimer在ACS组、AAD组浓度均高于正常对照组（P<0.05），而TSP-1在ACS组升高更明显，D-dimer在AAD组升高更明显。结论：TSP-1和D-dimer联合检测可以协助ACS和AAD这两种疾病的鉴别诊断。

【关键词】 急性冠脉综合征； 急性主动脉夹层； 凝血酶敏感蛋白-1； D-二聚体

【Abstract】 Objective：To investigate the value of combined detection of thrombospondin-1（TSP-1） and D-dimer in the differential diagnosis of acute coronary syndrome（ACS） and acute aortic dissection（AAD） patients.Method：Serum of 120 patients with ACS，120 patients with AAD and 60 healthy people were collected.The serum levels of TSP-1 and D-dimer in three groups were detected respectively，and the results were analyzed.Result：The levels of TSP-1 and D-dimer were higher in ACS group and AAD group than those of normal control group（P<0.05），and TSP-1 was more remarkably in ACS group while D-dimer was more remarkably in AAD group.Conclusion：Combined detection of TSP-1 and D-dimer can help to identify ACS and AAD.

【Key words】 Acute coronary syndrome； Acute aortic dissection； Thrombospondin-1； D-dimer

First-authors address：Zhongshan Hospital Fudan University，Shanghai 200032，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.32.007

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和急性主动脉夹层（acute aortic dissection，AAD）是严重的心血管急危重症，发病急，进展快，死亡率非常高。这两种疾病临床表现相似，极易误诊，其发生发展均与凝血纤溶系统平衡紊乱和血栓形成密不可分，大量国内外研究显示凝血酶敏感蛋白1 （thrombospondin-1，TSP-1）和D-二聚体（D-dimer）是参与体内凝血纤溶过程的重要蛋白质。因此，本研究拟通过检测TSP-1和D-dimer在ACS和AAD患者外周血中的变化水平，探讨其对ACS和AAD患者的鉴别诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究入选2009年1月-2015年

1月在复旦大学附属中山医院因胸痛就诊的ACS和AAD患者，各120例。ACS组为本院经肌钙蛋白、心电图、PCI 确诊的患者，平均年龄（55.72±12.28）岁，其中急性ST段抬高心肌梗死（ST elevated myocardial infarction，STEMI）患者75例，急性非ST段抬高心肌梗死（non ST elevated myocardial infarction，NSTEMI）患者23例，不穩定性心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）患者22例；AAD组为本院经主动脉CTA确诊的患者120例，平均年龄（55.53±15.96）岁；正常对照组为本院同时期随机抽取的门诊健康体检者60例，平均年龄（52.68 ± 6.78）岁，均排除相关心血管疾病史。

1.2 方法 患者入院后即刻采血，血液标本室温静置一小时后经4000 r/min室温下离心10 min，获得血清立即转入-80 ℃冰箱中保存待检。TSP-1血清用ELISA试剂盒购自美国R&D Systems公司，选取的每份血清样本针对TSP-1均设2个平行孔，操作及结果判读按试剂说明书。D-dimer使用Sysmex? CS-2000i 全自动凝血仪进行检测。本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准，所有取样均征得患者或其家属的同意。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用两独立样本t检验，多样本均数比较采用方差分析；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例基本资料 三组年龄与性别比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。ACS组高血压88例，AAD组高血压者67例，正常对照组无高血压患者。ACS组、AAD组与正常对照组病例基本资料比较，见表1。

2.2 各组患者TSP-1和D-dimer血清水平比较 TSP-1和D-dimer在ACS组、AAD组浓度均高于正常对照组（P<0.05），而TSP-1在ACS组升高更明显，D-dimer在AAD组升高更明显。TSP-1和D-dimer在ACS组、AAD组和正常对照组中血清水平，见表2。

2.3 TSP-1和D-dimer对ACS和AAD的鉴别诊断价值 TSP-1在ACS组明显升高，在AAD组升高，在正常组不升高；D-dmier在ACS组升高，在AAD组明显升高，在正常组不升高。两种标志物在三组间的变化趋势，见表3。

3 讨论

急性冠脉综合征和急性主动脉夹层均是死亡率非常高的疾病，多以胸痛为首发症状，病情凶险，需要及时正确的诊断和治疗。临床上很多的AAD患者，症状与体征与ACS非常相似，尤其是升主动脉夹层的患者，随着病情发展假腔可以向上逆行撕裂到冠状动脉口，这类患者常有类似ACS的典型的心电图表现，使鉴别诊断更加不易[1]。有研究发现，AAD的误诊疾病中高达44.38%为冠心病，临床上对于这两种疾病的治疗方法是完全不同的，治疗方向是相反的，如果出现误诊，会带来非常严重的后果[2]。因此，临床上迫切需要简便快捷的血液标志物对这两种疾病进行鉴别[3]。

急性冠脉综合征包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛[4]，是由于冠状动脉粥样硬化脂质斑块破裂后，激活血小板聚集形成完全或不完全闭塞性血栓堵塞血管，导致所供血的心肌损伤，血栓体积多较小。而主动脉夹层是由各种原因引起的主动脉内膜撕裂，血液在主动脉壁中层积聚，形成大量血栓。TSP-1和D-dimer是参与体内凝血纤溶过程的重要蛋白[5-6]，因此进一步探讨TSP-1和D-dimer联合检测对AAD和ACS这两种高危胸痛的鉴别价值。结果发现，TSP-1在AAD组升高，在ACS组明显升高，在正常组不升高；D-dmier在AAD组明显升高，在ACS组升高，在正常组不升高。因此临床可联合检测这两种标志物对AAD和ACS进行鉴别。

TSP-1最早发现于血小板中，是在凝血酶诱导的血小板活化时释放的物质中被发现，后证实TSP-1是由血小板α颗粒释放，其含量占α颗粒中总蛋白的25%，TSP-1参与血小板的黏附和聚集，可与血小板膜表面糖蛋白结合，调控血栓的形成[7]。最近有研究表明，炎症细胞自分泌的TSP-1，在腹主动脉瘤的发生及进展中起了重要作用[8]。在生理和病理情况下TSP-1能够抑制血管内皮细胞增殖和迁移，是一种内源性的抑制新生血管的分子[9]，此外还具有调节TGF活性以及促进平滑肌细胞增殖等作用[10]。有研究发现，TSP-1可能与动脉粥样硬化发生有关，参与血小板积聚和凝血块的形成，并对平滑肌细胞有强烈地促有丝分裂作用，而冠状动脉粥样硬化及血栓形成是ACS发生的关键原因，这可能是ACS患者血清TSP-1水平升高的原因[11-12]。持续表达的TSP-1可能与心血管事件风险增加明显相关，这一点有助于对ACS患者进行危险分层[13]。

D-dimer是交联纤维蛋白原的典型降解产物[14]，能反映体内纤溶活性和凝血功能，当机体处于纤溶亢进状态下、微血栓形成或者高凝状态下时，特别是在血栓溶解和血栓形成的过程中，血D-dimer浓度逐渐升高，是体内血栓溶解的特异性产物。临床上与血栓形成相关的高危胸痛患者，除ACS和AAD外，肺血栓栓塞症（pulmonary embolism，PE）的发生发展也与凝血纤溶系统平衡紊乱密不可分，主动脉夹层发生时D-dimer水平最高，其次为肺血栓栓塞患者，而急性冠脉综合征最低，它虽然特异性差，但是能对高危胸痛诊断提供重要的线索。

主动脉夹层发生时，损伤的主动脉释放组织因子，假腔内血栓的形成激活内源性凝血反应，同时也激活纤维蛋白溶解系统，从而使交联纤维蛋白的降解产物D-dimer释放到外周血中，引起血D-dimer明显升高，而TSP-1主要在血小板激活时释放，故升高不如D-dimer明显。而在ACS发生的过程中凝血主要以血小板激活为主，纤溶激活不明显，研究发现，TSP-1mRNA在急性心肌梗死后6 h出现，24 h达到高峰，其后逐漸下降到低水平[15]。故ACS患者TSP-1明显升高，D-dimer升高不明显。因此，TSP-1和D-dimer联合应用可以鉴别AAD和ACS这两种高危胸痛。肺血栓栓塞症多为下肢深静脉血栓脱落随血流到达肺循环[16]，堵塞相应的肺动脉，其凝血过程血小板激活和纤溶激活同时存在，因此理论上TSP-1和D-dimer均升高，本研究没有纳入肺栓塞患者，需要进一步扩大样本来进行验证。

综上所述，通过对ACS和AAD患者血液中的TSP-l和D-dimer进行联合检测，可以对这两种疾病进行鉴别，这对于减少高危胸痛的漏诊和误诊、指导临床治疗及早期作出干预、降低患者病死率具有重要的意义。

参考文献

[1]徐昶，贺行巍，李柱锡，等.伴急性冠状动脉综合征样心电图表现的主动脉夹层患者的临床分析[J].临床急诊杂志，2016，17（6）：457-461，465.

[2]黄文军，叶君明，郑泽琪.320例主动脉夹层误诊分析[J].实用临床医学，2011，12（5）：8-10.

[3] Xiao Z，Xue Y，Yao C，et al.Acute Aortic Dissection Biomarkers Identified Using Isobaric Tags for Relative and Absolute Quantitation[J].Biomed Res Int，2016，2016：1-7.

[4]孙利强.灯盏细辛对急性冠脉综合征老年患者血清C反应蛋白与白细胞介素-6、-12、-18、-23的影响[J].中国老年学杂志，2014，34（1）：249-250.

[5] Kuijpers M J，de Witt S，Nergiz-Unal R，et al.Supporting roles of platelet thrombospondin-1 and CD36 in thrombus formation on collagen[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，34（6）：1187-1192.

[6]石恩榮，周格琛.血浆D-二聚体检测的临床应用价值[J].国际检验医学杂志，2016，37（6）：779-780.

[7]刘芳，阮长耿.凝血酶敏感蛋白1和血栓形成[J].国外医学·输血及血液学分册，2006，29（3）：236-238.

[8] Liu Z J，Morgan S，Ren J，et al.Thrombospondin-1（TSP1） contributes to the development of vascular inflammation by regulating monocytic cell motility in mouse models of abdominal aortic aneurysm[J].Circ Res，2015，117（2）：129-141.

[9] Lawler P R，Lawler J.Molecular basis for the regulation of angiogenesis by thrombospondin-1 and-2[J].Cold Spring Harb Perspect Med，2012，2（5）：a006 627.

[10] Meek R L，Cooney S K，Flynn S D，et al.amino acids induce indicators of response to injury in glomerular mesangial cells[J].Am J Physiol Renal Physiol，2003，285（1）：F79-86.

[11] Roberts W，Magwenzi S，Aburima A，et al.Thrombospondin-1 induces platelet activation through CD36-dependent inhibition of the cAMP/protein kinase a signaling cascade[J].Blood，2010，116（20）：4297-4306.

[12] Chatila K，Ren G，Xia Y，et al.The role of the thrombospondins in healing myocardial infarcts[J].Cardiovasc Hematol Agents Med Chem，2007，5（1）：21-27.

[13] Zhang X M，Shi P H，Cao S H，et al.Expression changes of transforming growth factor-beta1 and thrombospondin-1 in cavernous tissues of diabetic rats[J].Urol Int，2010，84（2）：221-225.

[14]郭治国，马青变，郑亚安，等.D-二聚体在致命性胸痛病因诊断中的作用：附438例病例分析[J].中华危重病急救医学，2013，25（11）：655-659.

[15] Frangogiannis N G，Ren G，Dewald O，et al.Critical role of endogenous thrombospondin-1 in preventing expansion of healing myocardial infarcts[J].Circulation，2005，111（22）：2935-2942.

[16]郑学洵.下肢深静脉血栓并发肺动脉栓塞的诊治进展[J].医学综述，2013，19（22）：4141-4145.

（收稿日期：2016-09-28） （本文编辑：程旭然）