翟娅婧，贺海蓉，吕 军

西安交通大学第一附属医院 临床研究中心，西安 710061

药物基因组学的发展与临床应用现状

翟娅婧，贺海蓉，吕 军

西安交通大学第一附属医院 临床研究中心，西安 710061

药物基因组学是精准医学的重要组成部分，是指导临床个体化用药、评估药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药必不可少的工具。但是，将药物基因组学研究结果应用于临床实践还需要克服许多障碍。本文介绍目前临床药物基因组学的发展及临床应用现状，概述药物基因检测项目在临床应用过程中所面临的挑战，为实现药物基因组学和精准医学在临床上的合理应用提出了建议。

药物基因组学；精准医学；基因检测

自2002年人类基因组计划完成以来，药物基因组学领域得到了迅猛发展，药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。2015年1月，美国发布国情咨文宣布启动“精准医学计划”， 预示着精准医学时代的真正到来。精准用药是精准医学的核心组成部分之一，而针对部分特殊药物开展的基因组学检测是目前实现精准用药的重要辅助手段和工具[1]。本文就药物基因组学(Pharmacogenomics)的发展以及在我国的临床应用情况进行概述，为个体化医疗的临床实践提供参考。

1 药物基因组学的发展

药物基因组学，又称基因组药物学或基因组药理学，主要研究基因组或基因变异对药物在人体内吸收、代谢、疗效及不良反应产生的影响及其作用机制，进而更好地指导新药研发及合理用药，它是药理学或基因组学的一个重要分支[2]。药物基因组学是实现药物精准治疗的基础，也是精准医学临床转化的关键环节：通过对患者个体基因型(genotype)的识别预测药物反应的表型(phenotype)，调整个体给药方案，达到精准治疗的目的[3]。

药物基因组学是在药物遗传学的基础上发展而来。“药物遗传学”一词由Vogel在1959年正式提出，主要研究的是机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响[4]。而药物基因组学的研究范畴更大，包括全基因组上决定药物效应的所有基因。20世纪90年代，随着分子生物学和分子遗传学的迅猛发展及人类基因组计划的实施，人类基因多态性不断被发现，人们逐步认识到药物在进入人体后的所有过程均与基因有关。1997年6月，Abbott和Genenset两大制药公司共同发起了药物基因组计划。随后，又有大批制药公司进入该领域，先后构建了个体遗传与药物反应的多样性数据库[5]。2003年，美国食品药品管理局(Food and Drug Adminstration，FDA)颁布了药物基因组学的指导性文件《行业指南草案：药物基因组学数据报送》，要求制药企业在药物开发过程中，提供药物代谢及相互作用的药物基因组学数据，为药物使用剂量提供依据[6]。这一举动促进了药物基因组学的迅速发展。

从2005年开始，全基因组关联研究提供了大量疾病易感位点，并且很多都与药物应答相关[7]。高通量测序技术的发展和生物芯片技术的完善，使得药物基因组学的研究变得更加简单快捷，全基因组分型技术应用到个体化临床诊断与治疗也成为可能[8]。2005年，国际遗传药理学研究网络(Pharmacogenetics Research Network，PGRN)和药物基因组学知识库(PharmGKB)设立，明确阐释了药物基因型与药物应答的关系，使用药物基因组学的研究结果改善疾病的治疗方案，将人类基因数据应用到疾病预防和个体化用药等日常临床行为中[9-10]。2007年，FDA批准CYP2C9和VKORCI基因多态性检测用于预测抗凝药华法林的敏感性，开创了药物基因检测临床应用的先例，预示着遗传药理学和药物基因组学已经完成由理论或基础研究向临床应用的转化和治疗模式的改变[11-13]。2009年，美国成立临床药物基因组学实施联盟(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC)，制定了一系列以药物基因组学为基础的治疗指南，用于指导临床医师和药师的实际用药[14]。之后，各发达国家及地区纷纷出台相关规范，以加快药物基因组学研究成果的临床转化与应用。近年来，美国FDA在140余种药物的药品标签中增加了药物基因组信息，用于预测不同基因型患者在应用药物时的疗效和毒性[15]。

我国药物基因组学的研究始于20世纪80年代。周宏灏院士在世界权威杂志《新英格兰医学杂志》上首次报告了药物反应种族差异，并阐明发生机制，由此促进了世界各国药政管理、新药开发和药物个体化应用等方面的革新[16]。30多年来，以周宏灏院士为代表的众多遗传药理学专家围绕药物反应种族差异、个体差异及其遗传机制进行了系统、深入的研究，建立了具有中国国家和民族特色的遗传药理学理论体系。

2 药物基因检测在我国的临床应用

目前，国内开展的个体化用药检测包括抗心律失常药物、降压药物、治疗心肌梗死药物、降血糖药物、抗风湿类药物等几十种相关药物，各大医院及基因检测机构均有相应服务。特别是，中南大学湘雅三医院在2004年就率先启动了基因导向的个体化药物治疗，2010年创立了我国首家具有第三方仲裁能力的非营利性检验机构——中南大学湘雅医学检验所，进行个体化用药基因检测，开启了我国个体化用药治疗时代[17]。

2013年卫生部发布的《医疗机构临床检验项目目录(2013年版)》，增加了针对用药指导的分子生物学检验项目，包括化学药物用药指导的基因检测：CYP2C19基因多态性检测，CYP2C9和VKORC1基因多态性检测，MTHFR(C677T)基因检测，CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1(1165G>C)、AGTR1(1166A>C)、 ACE(I/D)检测，乙型肝炎耐药基因检测，结核分枝杆菌耐药基因检测，万古霉素耐药基因检测，耐甲氧西林葡萄球耐药基因检测，病原体用药指导的基因检测等[18-19]。此外，为进一步规范临床实验室开展药物代谢酶和靶点基因检测技术，以及肿瘤个体化用药基因检测技术的规范化水平，国家个体化医学检测技术专家委员会于2015年发布了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》和《肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)》[20]。这两个指南对药物代谢酶、药物作用靶点以及肿瘤个体化用药基因检测分析前、分析中和分析后的质量进行了严格控制，促进了基因检测技术的标准化，为临床检验实验室进行基因检测提供了指导。

在药物基因组学研究成果应用于临床实践的过程中，还存在诸多挑战。首先，人们对药物基因组学研究结果缺乏足够的认识。近年来，药物反应与基因多态性具有相关性的文献报道逐年增加，但是许多关联性研究结果在后续的试验中没有被验证，关联为假阳性。而一些检测机构仅凭一项或几项低质量研究就建议测定基因型，在没有遵循临床相关指南的情况下开展了大量检测项目，造成基因检测泛滥。其次，我国药物基因检测领域处在发展阶段，相关指南及法规尚不完善。在最新颁布的《医疗机构临床检验项目目录》中未对基因测定的适用范围和患者类型进行具体说明。《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南》对于个体化用药基因检测项目没有明确规定推荐等级，无法满足临床实际需求。商业检测机构质量良莠不齐，具有卫生部临床检验中心颁发实验室认证许可证明的商业基因检测实验室少之又少。其三，国内关于基因检测成本效果的研究数据有限。药物基因检测还未能纳入医保系统，部分患者不接受额外产生的医疗费用。最后，药物基因组学属于新学科，将其应用到临床实践还需要做大量的培训工作。大部分临床医师缺乏基因检测与个体化治疗的相关知识，即使是一些研究明确了对疾病和药物治疗有重要影响的基因位点，被临床广泛接受的进程也比较缓慢。

3 结论和展望

药物基因组学是精准医学临床转化的基础和关键：通过对患者遗传特性的研究和分析，将药物应用于特定的有效患者，改善用药的安全性和有效性，达到精准医学的完美临床转化[21-22]。为了实现药物基因组学和精准医学在临床上的合理应用，避免医疗资源浪费，可以从以下几个方面入手：①卫生部门应出台新的基因检测法规与制度，规范个体化治疗检测市场，促进其健康发展，让已确定的基因测定项目尽快服务临床；②医院应设立规范的药物基因组学检测机构，将基因检测项目常规化；③组建专家团队，对药物基因检测项目进行充分评估，将合理检测项目纳入医保范围，减轻患者经济压力，使临床药物基因组学研究成果让更多人受益；④加大对药物基因组学临床应用的宣传普及，在提高医护人员对临床药物基因组学与个体化治疗认识的同时，让患者也了解基因检测指导用药的重要性。

尽管目前药物基因组学的临床实践还存在一些挑战，但随着研究的不断深入和基因分析技术的飞速发展，以及药物基因组学知识在医药从业人员中的普及，基于药物基因组学的“精准医学”将在临床实践中发挥重大作用。

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[责任编辑 陈国剑]

Development and Clinical Application of Pharmacogenomics

ZHAI Yajing, HE Hairong, LYU Jun■

Clinical Research Center, the First Affiliated Hospital, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China

Pharmacogenomics is an important part of precision medicine, which is an indispensable tool to guide clinical personalized medicine, assess the risk of adverse drug reactions, guide new drug research and evaluation. However, the application of pharmacogenomics in clinical practice needs to overcome many difficulties. In this paper, we introduced the development and clinical application of pharmacogenomics and the challenge of drug detection in clinical application, which provides some theoretical support for the clinical practice of individual therapy.

pharmacogenomics; precision medicine; genetic testing

1672-7606(2017)02-0145-04

2017-02-21

国家社会科学基金一般项目(16BGL183)

翟娅婧(1991-)，女，硕士研究生，山西临汾人，研究方向：卫生技术评估方面的研究。

■通信作者：吕军(1977-)，男，陕西西安人，博士，副研究员、博士生导师，研究方向：循证医学与临床研究。E-mail: lujun2006@xjtu.edu.cn。

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