孟凡毅，赵 昆

开封市中心医院 眼科， 河南 开封，475000

视网膜光凝联合雷珠单抗玻璃体内注射治疗视网膜分支静脉阻塞

孟凡毅，赵 昆

开封市中心医院 眼科， 河南 开封，475000

〔目的〕 研究视网膜光凝联合雷珠单抗玻璃体内注射治疗视网膜分支静脉阻塞伴发黄斑水肿的临床疗效和安全性。〔方法〕 60例(60只眼)继发于视网膜分支静脉阻塞黄斑水肿患者，随机分成两组(各30只眼)：一组单纯行雷珠单抗玻璃体内注射(IVR)，一组于注射后2周行格栅样光凝(grid laser photocogagulation，GLP)。随访6个月，观察最佳矫正视力(BCVA)及光学相关断层扫描(OCT)检查黄斑中心凹厚度(CMT)的改变以及有无并发症的发生情况。〔结果〕 6月后，IVR组平均最佳矫正视力(BCVA)提高10.8个ETDRS 字母和基线相比；t=4.77,P<0.01。IVR +GLP 组平均BCVA 提高12.6个ETDRS字母，t=5.27,P<0.01；IVR 组黄斑厚度(CMT)较治疗前减少(172.3) μm，t=7.79,P<0.01；IVR +GLP 组CMT 较治疗前减少(192.8)μm，t=-8.65,P<0.01差异有统计学意义；两组间BCVA 和CMT 均无明显统计学差异(P>0.05)；IVR 组注射次数(3.8±1.6)明显高于IVR+GLP 组(2.0±0.8)；两组均无明显严重副作用。〔结论〕单纯行雷珠单抗眼内注射与雷珠单抗联合视网膜局部激光治疗均能使黄斑水肿减轻，改善黄斑水肿患者视力，治疗效果上无统计学差异；雷珠单抗联合视网膜局部激光治疗能减少雷珠单抗的注射次数。

雷珠单抗；格栅样光凝；黄斑水肿；视网膜分支静脉阻塞

Abstract: 〔Objective〕To compare the safety and efficacy of intravitreal injection with ranibizumab combined grid laserphotocoagulation for the treatment of macular edema secondary to branch retinal vein occlusion(BRVO).〔Methods〕60 newly diagnosed patients with ME secondary BRVO were divided into two groups randomly：one group was treated with IVR and the other group was treated with IVR and GLP. Outcome measure noted at 6 months follow-up were the improvement in best-corrected visual acuity (BCVA) and central macular thickness (CMT).〔Results〕At month 6， BCVA change from baseline was 10.8 letters in the IVR group (P<0.01) and 12.6 letters in the IVR+GLP group (P<0.01)． Mean CRT changes were 172.3 μm in the IVR group and 192.8μm in the IVR+GLP group (P<0.01)． There were nostatistically significant differences in BCVA orCRT changes between groups (P>0.05)． The number of intravitreal injections was significantly higher in the IVR group(3.8±1.6)than in the IVR+GLP group(2±0.8)．There were no serious side-effects in both groups．〔Conclusion〕The gain in BCVA and reduction in CMT were similar effects. IVR+GLP is more affordable and tolerable for patients because of less intravitreal injections.

Keywords: Branch retinal vein occlusion；Lucentis；Macular edema;；Laser

视网膜静脉阻塞(retinal vein oclusion，RVO)是有多种因素诱发的视网膜血管性疾病，在已知的视网膜血管性疾病中，其发生率仅次于糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)[1]。视网膜静脉阻塞分为视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRV0)和视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusioh，BRVO)两种类型，其中视网膜分支静脉阻塞约占80%[2]，视网膜静脉阻塞导致视力损害的主要原因是其继发的波及黄斑中心的水肿(macular edema，ME)，而视网膜局部光凝是既往视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的常用治疗方法，具有操作简单，价格低廉的优点。但激光光凝同时也存在着许多不可弥补的缺陷。比如激光的热效应容易造成黄斑区网膜的过度损伤，短时间内有可能加重黄斑水肿，治疗过后视力反而下降，有些患者的视力甚至永不再恢复；另一方面激光造成的视网膜瘢痕会随着时间的延长进一步扩散，而一旦瘢痕扩散到黄斑中心凹患者的视力视野就会有不可逆的损失；而对于一些黄斑区高度水肿的患者激光光凝的治疗甚至不能正常进行从而达不到治疗效果。近些年来随着抗血管内皮生长因子(VEGF)在黄斑水肿发病机制中不断的深入研究，我们发现房水中血管内皮生长因子浓度与视网膜无灌注区面积大小和黄斑水肿的严重程度关系密切。VEGF因子在视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的发病过程中起着重要作用[3]。在此理论基础上，抗血管内皮生长因子(VEGF)药物开始用于治疗视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿，许多研究表明抗VEGF治疗(雷珠单抗)的优点在于其能迅速消除视网膜血管出血，通过减少黄斑区水肿来提高视力，并为视网膜光凝的实施提供条件。而视网膜局部光凝也并不能完全退出历史舞台，其治疗能改善视网膜的缺血缺氧状态从而减少VEGF的表达，而且具有改善黄斑区视网膜色素上皮功能，收缩扩张渗漏的毛细血管从而促进水肿吸收减少水肿生成，[4]，进而使雷珠单抗的注射次数有所减少。以上两种方法虽说机制不同，但都能在短期内改善症状，还可以维持较长的疗效。玻璃体腔内注射抗VEGF 药物比单纯视网膜光凝更具有优越性[5]。但雷珠单抗等抗VEGF药物治疗都需要重复注射，不仅增加了眼内感染的几率，还易引起青光眼、白内障、玻璃体积血、视网膜脱离等严重并发症，另外患者还需要承担着高昂费用。那么抗VEGF药物治疗联合视网膜局部激光治疗是否会成为更经济适用的治疗方案呢？我们研究的目的是评价抗血管内皮生长因子(VEGF) 药物雷珠单抗(Ranibizumab，Lucentis，Genentech，Inc，San Francisco，CA，USA)联合视网膜光凝治疗视网膜分支静脉阻塞(BRVO)引起的黄斑水肿的疗效和安全性，从而探讨一种安全有效，更为经济的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 患者选择标准

收集我院眼科2015年1月至2016年12月诊为视网膜分支静脉阻塞合并黄斑水肿患者共60 例(60 只眼)，其中男性32 例，女性28 例。所有患者均行眼部检查包括裂隙灯显微镜、间接眼底镜散瞳后检查眼底、最佳矫正视力、眼压、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影(FFA)、视网膜光学相干断层扫描(OCT)。通过以上临床检查确诊为视网膜分支静脉阻塞伴有黄斑水肿，且未行视网膜激光及玻璃体手术等治疗。所有患者无糖尿病视网膜病变，无玻璃体积血，无严重白内障，无其他视网膜病变，并且眼压正常。随访时间>6月。

1.2 治疗方法

患者随机分为2 组，每组30只眼，玻璃体腔注射 组为单纯玻璃体腔内注射雷珠单抗，玻璃体腔注射 +视网膜局部光凝组为玻璃体腔内注射雷珠单抗联合视网膜局部光凝。玻璃体腔内注射雷珠单抗方法：治疗前3天，术眼滴左氧氟沙星滴眼液，4次/d。在清洁手术室内进行注射，操作前眼部严格消毒。患者平卧位，注射眼表面麻醉，常规皮肤消毒，结膜囊用50 g/L聚维酮碘进行消毒，时间维持在1～3分钟，铺无菌孔巾，开睑器开睑，生理盐水冲洗结膜囊，30号注射针头在距角膜缘3.5～4 mm处睫状体平部(避免眼球水平位)进针，将雷珠单抗0.5 mg注射入玻璃体腔內，联合治疗组在注射雷珠单抗2周后接受 视网膜局部光凝治疗；视网膜局部光凝分为两个步骤，其中GLP方法：复方托吡卡胺滴眼液于治疗前使用充分散大瞳孔，盐酸奥布表面因滴眼液行表面麻醉，使用Zeiss多波长激光眼科治疗仪，选择激光波长561 nm。OCULAR全视网膜激光接触镜下于黄斑中心凹外500 μm视网膜水肿处做局部光凝，光斑直径100 μm，光斑之间至少间隔一个光斑直径，曝光时间0.1 s；输出功率(70-180)mW，光凝强度1级；第二步为：在 FFA的指导下于大范围无灌注区内做视网膜局部光凝，光斑直径300 μm，光斑之间间隔一个光斑直径，曝光时间0.2～0.3 s；输出功率(200-300)mW，光凝强度2～3级，在视盘周围1DD范围内不做光凝。

1.3 患者随访

视网膜光凝后所有患者于1周、1个月、3个月、6个月复查，每次复查均观察眼底和视力变化；复查FFA、OCT，连续随访6个月。对不彻底或新生的毛细血管无灌注区做补充光凝，对发现黄斑水肿无明显消退的患者重复进行玻璃体腔内注射雷珠单抗。

1.4 疗效评估

评估指标包括：①对比两组治疗前最佳矫正视力(BCVA)及黄斑中心凹厚度(CMT)；②每组患者平均注射雷珠单抗次数。

1.5 统计学处理

采用SPSS18.0 统计软件进行分析。数据以平均数±标准差表示，计数资料采用独立样本t检验和配对t检验；计量资料采用χ2检验和Fisher s精确检验进行分析；P<0.05视为差异有统计学意义。

2 结果

结果治疗6个月后，与基线相比IVR组平均最佳矫正视力(BCVA)提高10.8个ETDRS 字母；t=4.77,P<0.01。IVR +GLP 组平均BCVA 提高12.6个ETDRS字母，t=5.27,P<0.01；IVR 组黄斑厚度(CMT) 减少(172.3) μm，t=7.79,P<0.01；IVR +GLP 组CMT 减少(192.8)μm，t=-8.65,P<0.01差异有统计学意义；两组间BCVA 和CMT 均无统计学差异(P>0.05)；IVR 组注射次数(3.8±1.6)明显高于IVR +GLP 组(2±0.8)；两组均未见严重药物副作用。结论 IVR 和IVR +GLP 均能有效作用于黄斑水肿患者，表现为提高视力，减轻黄斑水肿程度，但在疗效上无统计学差异。

3 讨论

视网膜静脉阻塞是常见的视网膜血管性疾病，其对视功能的影响比较大，导致患者视力丧失的重要原因是视网膜静脉阻塞继发的黄斑水肿[6]。对于视网膜静脉阻塞患者，无论是视网膜中央静脉阻塞还是视网膜分支静脉阻塞，治疗的关键往往是如何减轻黄斑水肿，改善视网膜的缺血及缺氧状态进而提高视力[7]。随着VEGF[8]在黄斑水肿发病机制中的深入研究发现，与黄斑水肿的严重程度及视网膜无灌注区面积大小相关的因素是房水中VEGF因子浓度，其在视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的发病过程中发挥重要作用。VEGF因子能够损害视网膜血管管壁，同时扩张血管，增加视网膜血管通透性，进而使血管内液体产生渗漏导致组织水肿；同时VEGF因子又加快血管内皮细胞增生迁移从而产生新生血管，而这些新生血管并不能起到正常血管的运输与营养功能，其极高的通透性导致大量的血液成分外漏，进而使视网膜出现渗出和出血，进而引起甚至加重黄斑区的水肿和出血。抗VEGF药物治疗的主要作用是通过抑制VEGF因子的上述功能来保护视网膜血管管壁的正常结构，同时收缩血管，减低视网膜血管的通透性，还可以同时抑制新生血管生成，减少视网膜血管的渗漏与出血从而来减轻黄斑水肿的发生。而且抗VEGF药物同时还具有改善视网膜色素上皮功能的作用加快视网膜渗出与出血的吸收从而加快原有黄斑水肿消退[9-10]。雷珠单抗作为第二代人源化的抗VEGF重组鼠单克隆抗体片段，其片段分子量较小，注射在玻璃体内的生物利用度高，是因为雷珠单抗有很好的穿透视网膜特性，是被美国FDA批准用于治疗眼病的唯一抗VEGF抗体，它能有效的阻止血管渗漏来减轻黄斑水肿[11]。

BVOS[12]研究结果指出，格栅样光凝有利于提高患者的视力，应作为视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的标准治疗方法。而视网膜局部播散性光凝术是为了封闭视网膜的缺血无灌注区，有效的改善了视网膜的缺血缺氧状态从而减少了VEGF因子的释放，并阻止视网膜因缺血缺氧产生的新生血管，在某种程度上可以减轻黄斑水肿，还可以提高由黄斑水肿引起的视力减退。Nishiwaki H等[13]研究表明，视网膜光凝治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿患者，经过治疗的患者黄斑中心凹厚度下降，并且视力也得到了提高，研究数据也证实视力的提高与黄斑中心凹厚度存在一定的相关性。

我们研究旨在比较雷珠单抗玻璃体腔內注射联合视网膜局部光凝与单纯玻璃体腔注射雷珠单抗治疗视网膜分支静脉阻塞的疗效。结果表明治疗后1月及2月，联合治疗组与单纯注药组患者的BCVA及CMT均值差别无统计学意义。治疗后3个月，联合治疗组与单纯注药组的BCVA均值分别为0．25+0.09和0.38+0.11；CMT均值分别为(218'.85+26.65) gm和(277.73+83.16) gm。雷珠单抗玻璃体内注射+视网膜局部光凝组的注射次数明显低于单纯雷珠单抗玻璃体内注射组(1.9 ±1.0vs3.2 ±1.1 ，P=0.002)。

临床实验也证实，视网膜中央静脉阻塞及视网膜分支静脉阻塞患者给予玻璃体腔內注射雷珠单抗，能快速的抑制VEGF的表达并持续相当长时间，减少新生血管的生成，保护视网膜血管管壁结构，恢复血-视网膜屏障，降低血管通透性，减轻黄斑水肿，进而提高视力[9]。但单纯玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗存在着治疗效果维持时间过短，病情容易复发，需要反复注射而价格又过于昂贵的弊端。而视网膜局部光凝虽然也能减少VEGF的表达，并改善黄斑区视网膜色素上皮功能，收缩扩张渗漏的毛细血管从而促进水肿吸收减少水肿生成，并且效果相对持久。但也存在着对视网膜损伤过重，起效缓慢，疗效相对较差甚至无效的缺点。因此联合治疗的优点为两种治疗均能不同程度的减轻黄斑水肿，首先玻璃体腔注射雷珠单抗后降低了视网膜的水肿程度，进而可以使用更低能量的激光完成治疗，使激光造成视网膜损伤的程度大大减小，而两种治疗的联合又更进一步的减少了VEGF的表达，从而也降低了抗VEGF药物注射的频率，并提高了视力及预后。因此，视网膜局部激光光凝联合雷珠单抗玻璃体腔內注射的应用能促进血-视网膜屏障功能的恢复，促进了氧从脉络膜循环向视网膜内层渗透，缓解视网膜缺血缺氧状态，减少VEGF表达，并改善视网膜色素上皮功能，加快视网膜内渗液吸收，减轻黄斑水肿，进而保护黄斑功能[14]。

[1] Hayreh S S. Prevalent misconceptions about acute retinal vascular occlusive disorders[J]. Progress in retinal and eye research，2005,24(4):493-519.

[2] Rogers S, McIntosh R L, Cheung N, et al. The prevalence of retinal vein occlusion: pooled data from population studies from the United States, Europe, Asia, and Australia[J]. Ophthalmology，2010,117(2):313-319.

[3] Fujikawa M, Sawada O, Miyake T, et al. Correlation between vascular endothelial growth factor and nonperfused areas in macular edema secondary to branch retinal vein occlusion[J]. Clinical ophthalmology (Auckland, NZ)，2013,7(6):1497-1501.

[4] Molnar I, Poitry S, Tsacopoulos M, et al. Effect of laser photocoagulation on oxygenation of the retina in miniature pigs[J]. Investigative ophthalmology & visual science，1985,26(10):1410-1414.

[5] Demir M, Oba E, Gulkilik G, et al. Intravitreal bevacizumab for macular edema due to branch retinal vein occlusion: 12-month results[J]. Clinical ophthalmology (Auckland, NZ)，2011,5(3):745-749.

[6] Rouvas A, Petrou P, Ntouraki A, et al. Intravitreal ranibizumab (Lucentis) for branch retinal vein occlusion-induced macular edema: nine-month results of a prospective study[J]. Retina (Philadelphia, Pa)，2010,30(6):893-902.

[7] Campochiaro P A, Heier J S, Feiner L, et al. Ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase III study[J]. Ophthalmology，2010,117(6):1102-1112.

[8] Azad S V, Salman A, Mahajan D, et al. Comparative evaluation between ranibizumab combined with laser and bevacizumab combined with laser versus laser alone for macular oedema secondary to branch retinal vein occlusion[J]. Middle East African journal of ophthalmology，2014,21(4):296-301.

[9] Pece A, Isola V, Piermarocchi S, et al. Efficacy and safety of anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) therapy with intravitreal ranibizumab (Lucentis) for naive retinal vein occlusion: 1-year follow-up[J]. The British journal of ophthalmology，2011,95(1):56-68.

[10] Joussen A M, Smyth N, Niessen C. Pathophysiology of diabetic macular edema[J]. Developments in ophthalmology，2007,39(81):1-12.

[11] Campochiaro P A, Hafiz G, Shah S M, et al. Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusions: implication of VEGF as a critical stimulator[J]. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy，2008,16(4):791-799.

[12] McIntosh R L, Mohamed Q, Saw S M, et al. Interventions for branch retinal vein occlusion: an evidence-based systematic review[J]. Ophthalmology，2007,114(5):835-854.

[13] Ohashi H, Oh H, Nishiwaki H, et al. Delayed absorption of macular edema accompanying serous retinal detachment after grid laser treatment in patients with branch retinal vein occlusion[J]. Ophthalmology，2004,111(11):2050-2056.

[14] 王璞, 邢怡桥, 陈震. 视网膜光凝联合雷珠单抗玻璃体内注射治疗视网膜中央静脉阻塞[J]. 国际眼科杂志，2014(02):290-292.

[责任编辑李武营]

ClinicalobservationofintravitreousinjectionwithRanibizumabcombinedwithlaserphotocoagulationforthetreatmentofbranchretinalveinocclusion

MENG Fanyi, ZHAO Kun

Ophthalmology of Center Hospital of The Kaifeng，Henan Kaifeng 475000，China

R774.1

A

1672-7606(2017)03-0208-04

2017-06-18

孟凡毅(1975-)，男，河南开封人，主治医师，研究方向：眼科疾病。