袁帅 刘福颂

摘要：心肌淀粉样变性（cardiac amyloidosis）是一种临床上少见且易误诊、漏诊的疾病，是一种浸润性心肌病，由于异常折叠蛋白分子构成的不可溶性纤维沉积物在心肌聚集而导致的以心脏舒张功能障碍、充血性心力衰竭和心律失常为主要表现的临床综合征。因沉积蛋白对碘的染色反应与淀粉相似，故称为淀粉样变性。本病病程进展迅速，早期诊断困难，缺乏有效的治疗方案，预后差，出现心力衰竭后中位生存期<6个月。本文报道1例心肌淀粉样变性伴反复晕厥患者，通过分析其临床特点、辅助检查和治疗方案，以提高对本病的认识和诊疗水平。

关键词：淀粉样变性；心肌病；诊断；治疗

1 临床资料

患者女性，67岁，因“反复胸闷、憋气并晕厥发作1年，加重半月”于2016年8月至我院就诊。患者1年来胸憋气进行性加重，活动耐量下降，反复晕厥发作4次，多于体位变化时，每次可自行醒来，醒后感剑下不适。既往有“高血压”10年，血压最高达180/100 mmHg，平时口服“代文”控制血压在120～140/70～80 mmHg。“2型糖尿病”病史10年，长期皮下注射“优泌25”和口服“格华止”控制血糖。查体：血压120/70mmHg，神志清，舌体偏大，双下肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音，心音低钝，心率72 次/min，律齐，胸骨左缘第4、5肋间可闻及收缩期杂音，腹软，肝大，肋下2 cm可及，脾肋下未触及，移动性浊音（-），双下肢轻度凹陷性水肿。辅助检查如下：心电图示：窦性心律，肢体导联低电压，II、III、avF导联可见Q波，V1-4导联R波递增不良，轻度ST-T改变。胸部CT示：左肺舌段斑片状密度增高影伴索条影，炎症后遗性纤维灶可能性大，请结合病史进一步诊断；心影增大；胸腔积液。24 h动态心电图示：窦性心律不齐，窦性心动过缓（休息），窦性心动过速（活动），偶发房性早搏、成对房早、短阵房速，偶发室性早搏，间歇性I度房室传导阻滞，多导联ST段水平性下移。肺灌注显像：未见明显异常。2015-04-02超声心动示：静息状态下心内结构及血流未见异常。2016-06-20超声心动示：左房扩大（左房42 mm）、左室心肌肥厚（室间隔15 mm，左室后壁14 mm）；心瓣膜退行性变，主动脉瓣反流（轻度），二尖瓣反流（轻度），三尖瓣反流（中-重度）；左室舒张功能减低；肺动脉高压（轻度）（肺动脉压力41mmHg）；心包积液（少量）；左室射血分数51%。冠状动脉造影示：未见冠脉狭窄性病变，诊断“X综合症”。直立倾斜试验检查：基础倾斜试验（-），药物倾斜（+），诊断“血管迷走性晕厥（血管型）”。在我院查NT-proBNP4800 pg/ml（参考范围<300），予以利尿、纠正心衰等治疗后，病情无明显好转，仍感胸悶、憋气，且在一次起身关窗时晕厥发作1次，发作时血压70/40 mmHg，心电监护示：窦性心律，心率60～70 次/min，平卧、适量补液后约10min血压升至90/60 mmHg，患者神志恢复。后至山东大学齐鲁医院青岛分院行超声心动示：心肌淀粉样变性可能，双房扩大（左房42 mm，右房43 mm×53 mm），左室壁节段性运动异常，左室向心性肥厚（室间隔19 mm，左室后壁15 mm），室间隔肌层回声不均匀，可见星点样强回声，二尖瓣轻度反流，三尖瓣重度反流，主動脉瓣硬化并轻度反流，肺动脉瓣轻度反流，肺动脉高压（轻度，估测46 mmHg）左室舒张功能减低，心包积液（少量），左室射血分数51%。心脏磁共振增强成像：左室下壁及室间隔心肌增厚并各段心内膜下心肌多发异常强化，结合临床，心肌淀粉样变性可能性大（左室下壁14 mm，室间隔16 mm）；右心房扩大（右房51 mm，左房34 mm）；心包略厚、心包积液并心功能减低（左室射学分数40%）；胸腔积液。考虑心肌淀粉样变性，入住血液科进一步诊疗，查尿免疫球蛋白K轻链44.9 mg/L（参考范围0～7.1），尿免疫球蛋白L轻链61 mg/L（参考范围0～4.1），尿轻链K/L 0.74（参考范围0.75～4）。血β2微球蛋白6.62 mg/L（参考范围0.7～1.8），免疫球蛋白G22.9 g/L（参考范围7.0～16），免疫球蛋白L轻链4.14g/L（参考范围0.9～2.1），κ/λ0.68（参考范围1.35～2.65），免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白IgE、免疫球蛋白K轻链在正常范围。肾功能示：尿素9.94 mmol/L（参考范围2.30～7.80），肌酐145 μmmol/L（参考范围53～97）。心梗三项：在正常范围。B型脑钠肽（BNP）1580pg/mL（参考范围<100）。髂骨骨髓穿刺结果：骨髓增生大致正常、浆细胞增多，结合流式细胞学检查确定其克隆性。骨髓细胞分子遗传学FISH检查：检测IGH/MAFB、CCND1/IGH、IGH/MAF、IGH/FGFR3融合基因 阴性 未见异常；检测1号染色体相关CKS1B和CDKN2C、TP53、RB-1基因未见异常。分别于舌组织、腹部皮肤及皮下组织、脐周脂肪组织抽吸取活检：均未见淀粉样物质沉积，刚果红染色（-）。家属拒绝行肾脏、心脏活检进一步明确诊断。但高度怀疑心肌淀粉样变性（轻链型），在利尿纠正心衰基础上经血液科专家讨论和家属知情同意后，予万珂和地塞米松化疗，但在开始化疗6 d后患者进食时再次出现晕厥发作，发作时血压降低60/40 mmHg，窒息和合并消化道出血而死亡。

2 讨论

淀粉样变性病[1]是淀粉样蛋白异常沉积于不同组织或器官的内引起相应组织或器官结构破坏及功能障碍的一系统性疾病，可累及一个或多个器官。心脏为常见受累部位，也是患者发病和死亡的主要原因，淀粉样物质可沉积于心室、心房、瓣膜、心脏传导系统和周围血管等部位，发病率低（10/100万[2]），淀粉样心肌病的主要亚型：①AL 型淀粉样变性（light chain amyloidosis，AL）占67%，是由克隆浆细胞产生克隆免疫球蛋白轻链沉积所致，约50% 的患者有心脏受累，从出现心衰症状到死亡的平均时间为6个月，恶性程度高于癌症，多可伴有肾脏、肝脏、软组织及神经的损伤，早期诊断具有重要临床价值；②ATTR 型淀粉样变（familial amyloidosis ATTR）属于常染色体显性遗传病，由转甲状腺素蛋白（TTR）基因突变最常见，常累及心脏、外周神经及自主神经；③老年性淀粉样变性（senile systemic amyloidosis，SSA）是由心房钠肽样蛋白或甲状腺素转运蛋白引起；④继发性淀粉样变性（secondary amyloid，AA）继发于慢性炎症、恶性肿瘤或自身免疫性疾病等的反应性淀粉样变性，来源于血清淀粉样物质A的沉积，常见肾脏及肝脏受累，很少累及心脏[3，4]。

CA临床表现错综复杂，不易早期诊断。心肌活检可见心肌细胞间基质增多、纤维化，细胞外间质及血管壁存在淀粉样蛋白沉积，刚果红染色在偏光显微镜下呈现特征性的苹果-绿双折光，此是诊断心肌淀粉样便的金标准，阳性率超过90%，但因心内膜活检采集技术要求高，取材困难，很多医院未开展此项操作，患者亦难以接受。但以典型的难治性心衰、限制性心肌病、心律失常为主要临床特点，联合一些传统无创检验检查可以助诊本病。①本例患者反复胸闷、憋气，活动耐量进行性减低，有体循環淤血右心衰竭的体征，原来有高血压病史，心衰症状出现后血压进行性下降，反复查pro-BNP异常升高。②心电图特征性表现为低QRS波，肢体导联QRS波群正负双向绝对值之和<0.5 mv；胸前导联r波递增不良，类似陈旧性前壁心肌梗死。本例患者心电图与此相符，且有累及传导系统的表现，心电图偶有发现窦性心动过缓，交界性心律。③曾有报道超声心动的特征性表现诊断CA的敏感性87%，特异性达81%[5]。本例患者心衰症状出现后超声心动变化迅速，直至1年后呈现典型心肌淀粉样变性改变：双房扩大，左室向心性肥厚，室间隔肌层回声不均匀，可见星点样强回声。④通过心电图表现和超声心动往往可以发现心肌淀粉样变的重要线索，心肌淀粉样变性的患者心电图表现QRS波群低电压，而超声心动提示心肌肥厚，主要以室间隔和左室壁增厚明显。此患者存在此“质/电”矛盾现象。⑤CA心脏核磁成像的特征性表现是钆动力学改变，此患者MRI延迟增强扫描左室壁及室间隔各段心内膜下心肌见多发明显异常强化，部分节段几达心外膜下。⑥患者反复晕厥发作，考虑与淀粉样变累及心脏传导系统出现缓慢心律失常或累及自主神经、周围血管出現体位性低血压，致心输出量不足有关。

综上所述，高度怀疑患者心肌淀粉样变性可能性大。但心内膜活检阳性或心脏以外组织活检阳性同时合并典型的心脏超声或心脏核磁影像特点方可确诊CA。因患者和家属拒绝进一步行肾脏、心脏活检及基因检测以明确诊断，故经血液科医生讨论及经家属同意后予试验性化疗。患者尿免疫学指标存在异常，肾功能受损，除高血压、糖尿病的影响外，淀粉样变的可能性大，穿刺活检阳性率高，若能早期同意活检明确诊断和分型，早期开始针对性治疗，可以提高生存期。

心肌淀粉样变目前尚无有效而特异的治疗，预后差。若能早期诊断，主要减少淀粉样物质的形成和沉积，原发性淀粉样变性以烷化剂联合激素化疗可以改善预后。晚期多以对症处理为主，预后差，常规治疗心衰的利尿剂和“金三角”疗法对CA不利，应慎用。利尿剂和血管扩张剂易致回心血量减少和心输出量下降，出现低血压。β受体阻滞剂可能加重传导障碍。另外，洋地黄类和钙离子拮抗剂能与淀粉样变纤维结合，可致心律失常或是心衰恶化，亦应慎用。若出现心律失常可予起搏器或ICD植入术，但疗效不佳。心脏、肝脏移植是唯一能延长生存期的办法。

参考文献：

[1]郭航远.新编心肌病学[M].杭州：浙江大学出版社，2007：435，449.

[2]Banypersad SM，Moon JC，Whelan C，et al.Updates in cardiac amyloidosis：a review[J].J Am Heart Assoc，2012，1.

[3]程中伟，方全.心肌淀粉样变的无创诊断方法与临床分型研究进展[J].中华心血管病杂志，2011，39：185.

[4]Brugts JJ，Houtgraaf J，Hazenberg BP，et al.Echocardiographic features of an atypical presentation of rapidly progressive cardiac amyloidosis[J].World J Cardiol，2013，5（5）：154-156.

[5]张璐，智光.心脏淀粉样变性的诊断和治疗进展[J].中华老年心脑血管病杂志，2014，16（4）：437-439.

编辑/成森