●徐丽

肿瘤免疫治疗中免疫检查点阻断剂的研究进展

●徐丽

免疫检查点阻断剂是近年来恶性肿瘤治疗的研究热点，它们在消化系统肿瘤中有着不可忽视的地位。研究证实，阻断一些检查点如CTLA-4和PD-1，对实体肿瘤的治疗具有免疫调控作用。可为实体肿瘤的治疗及癌症免疫新疗法带来更大的希望。本文就免疫检查点阻断剂在实体肿瘤治疗中的应用进行介绍。

肿瘤；免疫治疗；免疫检查点阻断剂

肿瘤利用免疫检查点通路作为免疫逃避的主要机制，特别是逃避识别肿瘤特异性抗原的T细胞免疫应答。因为配体/受体相互识别可启动很多免疫检查点通路，所以抗体或经修饰的配体/受体重组形式可以轻易将免疫检查点通路信号阻断。为此，相应的免疫检查点阻断剂应运而生并已应用临床。

1 T细胞相关免疫检查点

免疫激活的分子机制揭示了许多T细胞受体（TCR）亚型、共刺激分子和免疫抑制分子。免疫系统在防止自身免疫攻击和清除肿瘤之间需要维持一种最佳平衡状态。这种平衡受到一系列共刺激受体/配体对，或免疫抑制性受体/配体对T细胞活化是由一组跨膜受体/配体形成的复杂网络调控，它们与T细胞受体（Tcellreceptor，TCR）协同作用，发挥协同抑制或协同增强免疫应答的效应。T细胞相关的免疫检查点是一组负性调控蛋白。这些蛋白与表达在各类细胞表面的配体结合，控制T细胞的增殖、活化、效应功能及免疫记忆形成。精确调控这些膜分子的表达非常重要，在肿瘤和一些病毒感染中，抗原持续暴露驱使抗原特异性淋巴细胞表面CTLA-4、PD-1和LAG-3持续表达，最终使T细胞对抗原耐受。

2 T细胞相关免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制可解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，消灭癌细胞。

（1）抗CTLA-4抗体阻断CTLA-4与B7分子的相互作用可能使T细胞充分保留来实现肿瘤的清除。CTLA-4是第一个作为肿瘤免疫疗法中具有临床潜力的免疫检查点。通过抑制CTLA-4介导的负调信号，可以激活获得性免疫并刺激T细胞活化。在多种啮齿类恶性肿瘤模型中证实CTLA-4阻断性抗体作为单一治疗手段是有效的。同时，当与其他抗原与疫苗/化学疗法或放免联合应用时，CTLA-4阻断性抗体依旧发挥联合的抗肿瘤活性。

（2）抗PD-1抗体，PD-1成为另一种限制活化T细胞应答的免疫检查点。抗PD-1抗体在包括肾细胞癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和结直肠癌多种实体肿瘤治疗中均显示出抗肿瘤效应。抗PD-L1抗体与抗PD-1抗体相比，抗PD-L1抗体的完整临床数据尚不成熟，但是抗PD-L1抗体在不同肿瘤类型中显示了相似的有效性。由于PD-1配体普遍表达于肿瘤细胞和浸润淋巴细胞表面，因此，PD-1主要在肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用。肿瘤及其微环境PD-L1表达上调与患者预后的关系存在争议。

3 抗体的联合应用

3.1 抗CTLA-4抗体与抗PD-1/PD-L1联合

CTLA-4和PD-1调节不同的阻断通路且具有不重叠的作用机制，这一点暗示了同时联合两者的疗法可能比单独使用更加有效。抗CTLA-4抗体（Ipilimumab）与抗PD-1抗体（Nivolumab）联合的I期临床试验显示，被治疗的进展期黑色素瘤患者中，50%的肿瘤衰退。抗CTLA-4可以驱动T细胞进入肿瘤，导致T细胞数量的增加，并伴随IFN-γ的增加。相应的，这也可以诱导肿瘤微环境中PD-L1的表达，虽然阻断了后来的抗肿瘤T细胞应答，但也增加了从抗PD-1/PD-L1中受益的概率。因此，不管患者治疗前肿瘤组织中是否有T细胞浸润或PD-L1表达，抗CTLA-4与抗PD-1/PD-L1的联合治疗应该能创造出一个免疫原性肿瘤微环境，并伴有随之增加的患者的临床受益。

3.2 免疫检查点疗法与传统疗法的创新结合

传统癌症疗法也可以导致肿瘤细胞的死亡，并促进随后可能迁移进入肿瘤组织的、T细胞的抗原的释放。因此，传统制剂与免疫检查点疗法的联合同样可以创造一个免疫原性肿瘤微环境，并伴有随之而来的患者的临床受益。通过诱导自体平衡重建、抗原释放、调节T细胞或骨髓起源抑制细胞的暂时耗竭，不同的化学疗法可以潜在协同加强免疫疗法。

3.3 免疫检查点疗法与化疗联合

化学疗法已经安全的与抗CTLA-4疗法相结合。在一个非小细胞肺癌患者的试验中，接受Ipilimumab联合化学疗法的患者与单独接受化学治疗的患者相比，显示出依据irRC准则评估的无恶化生存率的改善。对于黑色素瘤患者，Ipilimumab和dacarbazine、carboplatin和paclitaxel的联合治疗通常是可以耐受的。

3.4 免疫检查点疗法与放疗联合

放射治疗是肿瘤治疗的一个重要手段，可以成为抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1疗法的一位十分具有吸引力的联合搭档。虽然非正式报道的证据表明这个方案可能在一些患者中有益，且通常是安全的，我们等待着未来的数据去真正确认放疗是否增加了免疫疗法的有效性。Golden等研究人员观察到，在放射疗法联合Ipilimumab治疗后，胸腔CT（2012年11月）和PET/CT（2013年1月）显示了激动人心的治疗应答。不仅在放射治疗部位观察到了客观应答，令人震惊的应答也在远处转移位点被观察到。此前在肝中接受放射治疗的位点所观察到的、代谢活跃的肿瘤也被消解。另外，肝转移和骨转移中多个未接受放射治疗的病灶也被消解。

4 结语

免疫检查点抑制剂对多种肿瘤有效，显示出了令人瞩目的进展和希望。不同种类免疫检查点抑制剂联合或免疫检查点抑制剂与传统治疗方案联合疗效优于单药，提示放化疗极可能具有一定的免疫调节潜能。考虑到免疫抑制机制的多样性，联合疗法的发展将会是加强癌症免疫疗法的关键点。免疫检查点疗法和免疫疗法联合方案将给癌症患者提供了可以长期控制，甚至于治愈疾病的新型疗法。

（作者单位：昆明卫生职业学院）

[1]景楚瑜,张博恒.抗PD-1/PD-L1治疗在肿瘤治疗中的研究进展[J].复旦学报(医学版).2016(06)

[2]刘明月.药物联合治疗晚期黑色素瘤的研究进展[D].重庆医科大学2016