●陈婷

浅谈口服固体制剂的工艺验证

●陈婷

本文主要阐述了口服固体制剂的工艺验证的含义、进行工艺验证的前提条件、工艺验证的方案和报告等具体内容。工艺验证是确证生产工艺是否可连续生产出符合质量标准要求的产品的研究过程，进行工艺验证前，应通过详细的工艺研究对工艺有充分的理解。工艺验证方案是用于指导实施工艺验证的具体文件，工艺验证报告是用于如实记录工艺验证结果并对其进行评价的文件。

口服固体制剂工艺验证 ；工艺验证方案；工艺验证报告

药物需要通过合适的制备工艺，制成制剂后才能用于临床[1]。药品生产质量管理规范规定，在口服固体制剂生产过程中，必须对所使用的生产设备、制备工艺进行系统验证，以确保可以连续生产出符合药品质量标准的产品。工艺验证就是通过对制定的生产工艺反复试验，收集该工艺可行性依据的研究过程。随着医药卫生的不断发展，对决定药品质量的因素的认知的不断深入，对药品质量的要求也在不断提高，工艺验证已经成为药品生产者和药品监管部门共同关注的问题。业界广泛接受好的药品是生产出来的，不是检验出来的这一观点。本文通过对固体口服制剂的工艺验证进行探讨，说明如何通过研究确定合理可行的生产工艺，如何通过验证确认生产工艺可以连续生产出符合质量标准的产品，具体内容如下。

1 工艺验证的含义

工艺验证的概念很早就被提出，近些年来，伴随工业界工艺验证技术的不断丰富，以及药政监管部门对工艺验证技术的不断深入和发展，使工艺验证的内容和深度体现更为显著。在FDA2008年发布的相关指导原则[3]中指出，工艺验证是经过整理和汇总工艺由设计到生产阶段产出的工艺数据的产物，根据科学的依据阐述所默认的生产工艺确保持续产出绝对质量达标的作品。此外，EMEA 相关指导原则也指出，工艺验证是通过对生产工艺所划定的实际参数范畴内一贯生产的符合要求的终极产品，并由此提出相应的工艺科学的书面证据。

就现状而言，仍没有对工艺验证的标准化定义，但就其工艺验证本质而言，工艺验证是通过获取依据，可以维护所工艺能确保生产出质量达标的生产过程。工艺验证的主要方式包前验证、同步验证、回顾性验证。前验证：是指在产品上市前经过验证的工艺技术生产质量达标产品的过程，主要适用于产品预售前的试行，再者就是由于生产工艺中影响产品质量特性的相关参数变化后的新品工艺预售前的试行，是作为第一选择的验证手段。同步验证：主要是指采取上市前几批的产品进行市场考核，在验证数据和研究数据通过审核被统一合格后，才能由此进行市场流通的产品，也就是说终极上市销售产品与生产中的工艺验证相结合的一种手段，此验证主要针对于临床所必需的药品出现短缺情况或是生产批次受到限制的情况下应用的手段。回顾性验证：是指现状下生产的工艺产品在不影响质量的情况下进行验证的一种方式，主要是侧重于早期匆忙上市却未完成工艺验证的新产品。

2 进行工艺验证的前提条件

中间体和终产品的各项质量控制方法学验证是其各项检测方法科学可行的根本依据，是检测结果直接投射产品质量的有力保障。在国家食品药品监督管理局(SFDA)发布的相关指导原则中对如何经营制剂工艺和原料药的工艺水平进行了大量说明。其中原料药工艺研究包含起始原料、工艺的选择、中间体的研究、试剂的要求、质量控制及关键工艺的相关过程和工艺参数的掌控和调节、工艺技术的丰富、工艺的改进与工艺杂质的分析等因素[2]。为了确保工艺验证顺利达标，要充分夯实对工艺生产的理解，进而制定出科学规范的的工艺验证方。对生产关键设备、辅助系统、中间体和终产品质量监控合格是确保启动工艺验证工作的前提要素。关键设备的验证包括设计确认(Design Qualification，DQ)、安装确认(Installation Qualification，IQ)、性能确认(Performance Qualification，PQ)、运行确认(Operational Qualification，OQ)。例如，某公司片剂使用的制粒机生产，在对进行产品验证前，要需要一系列的对制粒机进行考核以顺利确保工艺产品最终的市场质量。可能大多公司在购买和安装制粒机相关设备时早已完成了对齐的GMP认证程序，所以如果该部分工作还处于有效期限内，可以忽略直接生产。而产品正常规范化的生产环境主要包括空调系统、水系统及清洁系统等相关程序的辅助工作。同样，如果该部分工作仍处于GMP 认证有效期间，也可以忽略进入直接生产的步骤。

3 工艺验证方案和工艺验证报告

工艺验证方案是应用于前期工艺生产基础的产物，针对辅助对工艺验证程序的详细说明，是前期工艺研究结果的显著反映。其中EMEA的指导原则中罗列了相关工艺验证方案的相关描述，主要包括通过对工艺产品验证、描述所呈现的相关制作过程、核心工艺参数、产品放行条件、产品观察手段、过程监控时可承受的最大限度、样品计划、记录及评价结果的具体方法等相关指标[4]。工艺验证报告是对记录工艺验证结果进行评价及疏忽误差的汇总，是检验能否可连续性产出的一份对质量监控的文件。

总之，工艺验证方案是用于指导实施工艺验证的具体文件，工艺验证报告是用于如实记录工艺验证结果并对其进行评价的文件。

（作者单位：浙江亚峰药厂有限公司）

[1]梁毅,黄雪.基于固体制剂生产工艺的质量风险管理研究[J].中国药房,2016,27(13):1733-1736.

[2]袁春平,时晔,王健,侯惠民.口服固体制剂连续制造的研究进展[J].中国医药工业杂志,2016,47(11):1457-1462.

[3]M itraP,M edaV.Op tim ization o f m icrow ave-vacuum d rying param eters o f Saskatoon berries using response surface m ethhodology[J].Dr Technology,2009,27(10):1089.

[4]康建磊,李亮.FDA工艺验证指南的特点分析[J].现代药物与临床,2016,31(7):1110-1112.