膳食因素对肠道菌群的影响

肠道菌群与人类宿主间的相互关系受到膳食因素的影响，膳食是维持肠道菌群和宿主之间共生关系的重要组成部分，膳食成分中含有肠道菌群代谢所需的底物，并通过多种方式影响人类肠道菌群的结构和功能。现就膳食对肠道菌群结构和代谢功能的影响，以及膳食干预在消化系疾病中的作用等研究进展进行简要阐述。

一、膳食与肠道菌群的建立

胎儿在母亲子宫内的生长发育环境被认为是无菌的。分娩后，新生儿肠道菌群立刻建立，在首次胎粪中即可发现细菌。新生儿肠道内菌群定植受到分娩方式的影响，顺产婴儿的肠道内菌群主要由来自母亲阴道内的菌属定植，如乳杆菌属和普里沃菌属等；而剖宫产婴儿肠道菌群主要来自皮肤微生物群落的肠道内定植。婴幼儿在生长发育过程中受到各种因素的影响，如食物摄取、喂养方式、与外部环境的直接接触、感染、抗生素应用等，其肠道菌群多样性呈快速但无序的趋势增加。1岁以内婴儿的肠道菌群个体间差异和相似性并存，主要受到婴儿喂养方式的影响。当婴儿断奶，可出现较为显著的变化，呈现更加稳定的、类似成人的菌群结构。婴儿肠道菌群结构的剧烈变化主要发生在开始摄入固体食物时，3岁左右幼儿的肠道菌群结构多样性和稳定性已经与成人具有较高的相似度。

母乳喂养在婴幼儿肠道菌群结构塑性过程中发挥重要作用。母乳可满足婴幼儿各种营养和生理学需求（如营养物质的消化和吸收、免疫保护和抵御潜在的致病性微生物等），这些生物活性物质是配方奶所不具备的。母乳喂养的婴儿肠道内需氧菌占优势，难辨梭菌等梭状芽孢杆菌定植减少，且拟杆菌属含量较低，而配方奶喂养者多以厌氧菌和兼性厌氧菌为主。此外，乳寡糖类是母乳的主要成分之一，寡糖类在经过人体消化道时可保持结构完整，进入结肠后可为双歧杆菌等细菌种属提供营养，促进其生长繁殖。研究显示，母乳喂养的婴儿肠道内双歧杆菌比例较配方奶喂养婴儿显著增加。双歧杆菌具有众多有益的功能，如可通过激活病原防御而强化肠道黏膜屏障功能，调节肠道免疫系统。双歧杆菌拥有可代谢乳寡糖等聚糖类的特异性酶类，如婴儿长双歧杆菌可参与碳水化合物代谢。近年已有应用富含低聚糖类的配方奶喂养，使婴儿肠道内双歧杆菌数量增加的报道。总之，婴幼儿膳食干预及其肠道菌群结构和功能的研究仍值得深入。

二、膳食影响肠道菌群的可能机制

首先，膳食可调节肠道内共栖共生的固有菌群。肠道菌群的代谢底物主要来自于膳食，如可用于微生物发酵的成分和益生元等；膳食调节肠道传输时间，如膳食纤维摄入可提高结肠转运率，增加有机酸产量，进而降低肠道pH值，而产甲烷古菌类可降低肠道传输时间，这为研究肠道菌群与功能性胃肠病提供了线索；食物调节肠道pH值，如膳食纤维摄入可增加有机酸产量进而降低肠道pH值，肠道pH值是影响肠道菌群结构的重要因素；膳食中蛋白质和脂肪等主要成分可剌激消化道黏膜杯状细胞分泌黏蛋白类，胰腺等组织分泌消化酶类，以及刺激胆汁分泌等，进而间接影响肠道菌群的结构和功能；胆汁酸亦具有抗菌作用，对肠道菌群也可 产生影响；膳食可影响宿主和肠道菌群基因组的表达，如调节拟杆菌门的碳水化合物代谢相关基因的表达；有研究显示，在长期食用海藻类产品后，海洋相关细菌中的编码代谢海洋红藻类的酶类基因，可转移至肠道的特异性微生物中。不仅如此，膳食中含有益生菌类的食物和发酵食品等可将外界微生物补充至肠道微生态环境中，发挥重要的生理学作用；但需注意健康成人肠道菌群结构稳定且具有较高的定植抗力，外源性益生菌的益生作用有多大仍需明确。

三、膳食主成分与肠道菌群代谢

膳食除了具有调节肠道菌群结构和（或）丰度的作用，也可作为底物参与肠道菌群的代谢。碳水化合物、蛋白质和脂肪等膳食主成分进入肠道后主要在小肠被消化吸收，进入结肠的抗性淀粉、非淀粉多糖（non-starch po lysaccharide，NSP）和寡糖类等未被消化的碳水化合物，以及未被消化的蛋白质等开始被肠道菌群代谢，代谢过程主要包括降解、发酵和氢处理3个水平。肠道诸多细菌种属在膳食代谢活性方面有部分的功能重叠，如拟杆菌、普里沃菌和瘤胃球菌某些种属是参与降解的主要菌属，而毛螺菌科、瘤胃球菌科、拟杆菌属和双歧杆菌属等是参与发酵的主要菌属。

1.碳水化合物：抗性淀粉、NSP和寡糖类等碳水化合物可避免宿主酶的消化到达结肠，在结肠进一步被肠道菌群代谢，可产生短链脂肪酸（short-chain fatty acii，SCFA）、氢气（H2）、二氧化碳（C02）、甲烷（CH4）等代谢产物。SCFA可为宿主提供能量，具有调节肠道免疫和激素释放、抑制肿瘤细胞增殖等作用；主要包括乙酸、丙酸和丁酸，正常比例约为3：1：1。丁酸盐主要被肠道上皮细胞吸收利用，是肠道的主要能量来源，具有调节肠道上皮生长发育、维持肠道屏障功能、抗肿瘤和抗炎活性等作用，这也提示肠道内产丁酸盐相关菌可作为有益菌种继续深入研究。丙酸盐被转运至肝脏，是糖类异生的主要底物之一，而乙酸盐大部分被吸收转运至肝脏，也可被转运至肌肉和周围组织中，其主要参与脂类合成。诸多细菌种属在降解和发酵过程中可产生H2，肠道中产乙酸菌、产甲烷菌和硫酸盐还原菌3种低丰度的细菌种属主要参与处理结肠中的H2。许多厌氧菌可通过可逆性氢化酶的作用产生或利用H2。

膳食中抗性淀粉、NSP等宿主无法消化的碳水化合物含量较高时可增加肠道菌群有益的发酵过程，有助于维持肠道健康。改变碳水化合物的摄入量和类型可明显并迅速地影响健康人的肠道菌群结构及其代谢产物。人类膳食成分干预研究显示，摄入富含抗性淀粉或多糖类的饮食可显著增加肠道内布氏瘤胃球菌等特异性细菌的含量。基于人体粪便样本的体外研究证实，这些细菌种属可选择性地代谢特异性、非溶解性的碳水化合物底物。有研究显示，非洲儿童较欧洲儿童肠道菌群丰富度高，肠道菌群中普里沃菌属和拟杆菌属这两个菌属比例存在差异，这可能源于非洲的农耕饮食结构（富含碳水化合物和植物蛋白质等）与欧洲的饮食结构（富含动物蛋白质和脂肪等）不同有关。有研究将人体肠道菌群结构分为以普里沃菌属、拟杆菌属或瘤胃球菌属为主的3种类型，并发现农业地区人群肠道内以普里沃菌属为主，而发达地区人群的肠道内以拟杆菌属为主，这可能与不同地域人群的膳食结构中碳水化合物等含量高低关系密切。

人类无法编码降解植物源性结构多糖的酶类，需要依赖肠道菌群来降解这些植物细胞壁类成分，如布氏瘤胃球菌在抗性淀粉的发酵代谢过程中发挥主要作用，而Rum inococcus champanellensis是分解纤维素的主要种属。目前明确的抗性淀粉包含4类（抗性淀粉1至4），其在小肠不被降解，到达结肠并在肠道菌群的作用下发酵产生SCFA，改善肠道环境。人体肠道中不同种属的淀粉分解细菌对各种类型淀粉的代谢能力也存在差异，如布氏瘤胃球菌和青春双歧杆菌对抗性淀粉2和3具有较好的代谢活性。此外，低聚果糖和半乳糖等功能性低聚糖类是典型的益生元，无法在小肠中被酶解吸收，到达结肠后可产生SCFA，降低肠道pH值，具有促进双歧杆菌、乳杆菌等有益菌增殖，抑制肠杆菌、沙门菌等有害菌肠道内定植和繁殖的生理功能。

2.膳食蛋白质：经小肠消化后残存的膳食蛋白质经结肠菌群发酵等代谢作用后可为解糖细菌和氨基酸等提供氮源。杆菌属、产气荚膜梭菌、丙酸杆菌、链球菌属、芽孢杆菌属和葡萄球菌属等是肠道中主要参与蛋白质分解的细菌种属，这些细菌含有丝氨酸和蛋白质水解酶类基因。肠菌群对膳食蛋白质的代谢主要发生在结肠末段，此处肠道内pH值适宜，拟杆菌属等具有较强的肽酶活性。膳食蛋白质经结肠菌群发酵除产生SCFA和气体外，还可产生支链脂肪酸、氨、酚类和（或）吲哚类、N-亚硝基化合物、胺类和硫化物等代谢产物，大部分对宿主肠道有害。肠道上皮细胞长期暴露于蛋白质源性的毒性代谢产物可增加罹患结直肠肿瘤和IBD等肠道疾病的风险，但目前仍未有直接证据证实蛋白质摄入和结直肠癌、IBD等肠道疾病之间的关系。

消化球菌属、氨基酸球菌属、韦荣球菌属和真细菌属等拥有较强的氨基酸发酵作用，而糖类分解的能力较低。肠道内氨基酸发酵的主要通路为脱氨基作用，产生SCFA、支链脂肪酸和氨盐基等，其中粪便支链脂肪酸含量经常被作为结肠蛋白质发酵的标志物。人类粪便中氨盐基随着摄入膳食蛋白质含量的增加而增加，大部分被快速吸收，经肝脏代谢转化为尿素经尿液排出，其具有刺激肠道肿瘤形成的作用。梭菌属、拟杆菌属、肠杆菌属、双歧杆菌属和乳酸菌属等可通过对芳香族氨基酸的脱氨基作用产生酚类和吲哚类物质，酹类物质同样经结肠快速吸收，肝脏代谢后经尿液排出体外。梭菌属、双歧杆菌属和拟杆菌属等与胺类的产生相关，氨基酸和肽类经脱羧作用可产生大量胺类，胺类与亚硝胺代谢关系密切。亚硝胺是已知的重要致癌物，可在人类粪便中检测到。产亚硝胺相关菌种主要为大肠埃希菌、假单胞菌属、变形杆菌属和克雷伯菌属等需氧菌，其在结肠内含量较低。硫化氢（H2S）主要由膳食中硫酸盐经硫酸还原菌代谢产生，结肠中硫化物含量升高可增加罹患IBD的风险。

目前，关于膳食蛋白质（肉、鱼和植物蛋白质）对肠道菌群结构影响的研究仍较少，且主要集中在对蛋白质发酵产物的检测方面，如红肉类摄入量增加可使粪便内硫化物和N-亚硝基化合物的含量明显升高。改变膳食中蛋白质和碳水化合物比例可以对发酵产物含量产生影响，但对肠道菌群结构的影响目前仍需进一步明确。

3.膳食脂肪：健康个体利用各种酶类降解和吸收膳食脂肪主要发生在小肠，很少发生在结肠，有研究显示经13C标记的脂肪酸类约7%可经粪便排泄。高脂饮食可显著降低肠道菌群的多样性及细菌总量，使粪便内丁酸含量和双歧杆菌数目显著减少。肠道拟杆菌某些种属的含量与多不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸的摄入有关。高脂饮食可显著降低肠道内罗斯菌的数目，而加入益生元后可恢复，而且罗斯菌数目与体质量增加、高胆固醇血症和涉及脂肪酸摄取的基因等呈负相关。高脂饮食可引起肠道低级别炎性反应，诱导脂多糖类和其他细菌结构组分从肠道进入循环系统导致体内播散，表现为血浆内炎性反应相关指标和内毒素水平升高；而在不含碳水化合物的高脂饮食内加入益生元或木聚糖类可改善胰岛素抵抗和降低促炎性因子水平。

胆汁酸是膳食影响菌群构成的重要因素之一，在消化、吸收脂类，以及清除、排泄机体产生的诸多废物等发面发挥重要作用。高脂饮食引起的菌群失调可能与其促胆汁酸分泌有关。膳食中脂肪类成分增加而膳食纤维缺乏可使肠道内嗜胆菌属和拟杆菌属等胆盐耐受性细菌的丰度增加，而硬壁菌门中罗斯菌、直肠真杆菌和布氏瘤胃球菌等参与植物多糖类代谢的细菌种属水平降低。高脂饮食促进胆汁分泌，胆汁酸进入结肠后与编码胆盐水解酶类的肠道菌群相互作用，如乳脂消化吸收可改变IL-10敲除小鼠胆汁酸类的构成，促进嗜胆菌属的生长，进而加重结肠炎性反应；嗜胆菌属可能直接加剧结肠炎性反应，促进辅助性T细胞介导的免疫反应，并产生H2S等可破坏肠道上皮屏障功能的小分子毒性物质。

总体而言，现阶段人类脂肪摄入干预研究较少，但基于动物模型的研究强烈支持膳食脂肪和肠道菌群间的交互作用，但现有研究尚不够深入。

4.其他膳食成分与肠道菌群：中药和药食同源的食材等对肠道菌群也发挥重要的调节作用。中药材黄连的有效成分为小檗碱，即黄连素，长期被用于治疗细菌性腹泻。有研究显示小檗碱可降低血糖和血脂水平，抑制肠道菌群相关内毒素入血，以及抑制机体炎性反应水平，预防胰岛素抵抗和肥胖等。此外，植物细胞壁的微生物代谢过程可促进一些具有潜在的抗炎和抗氧化活性作用的植物素释放，如膳食源性植物素中的酚类和黄酮类等，但是参与其中的细菌种属还没有明确，可作为潜在有益菌种进一步挖掘。

四、膳食干预与消化系疾病

流行病学调查证实西方饮食与IBD发病率关系密切，如UC患者摄入红肉类越多，其面临疾病复发的风险越高。膳食中较高全脂肪、多不饱和脂肪酸类、ω-6脂肪酸和肉类含量可增加罹患IBD的风险，而高纤维的蔬菜和水果摄入量增加可降低发病率。膳食可通过影响肠道菌群代谢来改变宿主的免疫应答性，如SCFA可激活G蛋白耦联受体和调节性T细胞来加强肠道黏膜的免疫耐受，增强肠道菌群发酵能力和增加SCFA产量可作为IBD的治疗策略之一。食物性抗原可刺激胃肠道黏膜免疫系统，因此全胃肠道外营养可能对某些IBD患者有益。全胃肠道外营养虽然在部分CD患者可获得最初的症状缓解，复发较为普遍；现有证据显示全胃肠道外营养仅能短期内改善重度进展期CD患者的相关症状。此外，全肠内营养也是IBD治疗的有效手段，有研究显示全肠内营养有助于诱导和维持CD患者缓解，并且有些国家正考虑将其作为一线治疗方案。营养治疗可改善CD患者肠道菌群结构，对CD患者显示出较好的疗效，但仍需深入研究全肠内营养对肠道菌群的影响，以及利用膳食来治疗和（或）维持IBD缓解的具体机制及疗效等。低可发酵寡聚糖、二糖、单糖、多元醇等短链碳水化合物人工合成的甜味剂等在结肠中被微生物快速发酵产生大量的H2，目前正成为一种新型的治疗策略，来治疗IBS等功能性胃肠病患者的胃肠胀气症状。

五、未来研究方向与展望

现阶段利用基于动物模型的功能研究，以及基于人体的描述性、相关性研究，使人们对膳食和肠道菌群交互作用有了初步认识。膳食是影响肠道菌群结构和代谢功能的重要因素之一，肠道菌群的年龄和社会依赖性差异受到不同饮食习惯和膳食结构的影响。膳食对肠道菌群的影响从出生即开始，如婴幼儿时期母乳和配方奶喂养等在人类生命前期发挥主导作用，是后期人体肠道菌群建立的重要影响因素。长期稳定的膳食结构有助于肠道菌群结构的维持，而短期膳食干预可引起肠道菌群结构的快速变化。不同饮食方式（素食和西方饮食等）则主要影响成人肠道菌群的构成。膳食与肠道菌群间交互作用对人体诸多生理学功能产生深远影响。膳食和肠道菌群在IBD、IBS和结直肠肿瘤等诸多消化系疾病的发生、发展中扮演重要角色。

虽然膳食是容易控制或改变的因素，但人体膳食干预研究仍面临诸多困难：膳食成分的复杂性、异质性，摄入量的科学性和合理性等仍有待明确；在人体研究中选择性增加或去除主要膳食成分的伦理问题和可操作性等；即使细菌种属利万方数据用同一种发酵底物，但代谢终产物也是复杂多样的；除了膳 食和肠道菌群外，宿主因素也参与膳食的生理学功能；膳食除了调节肠道细菌群落外，也影响着人体肠道内的古生菌、真菌群落结构和功能，但目前对此研究不够深入。消化道微生态学研究需结合营养组学、宏基因组学、宏转录组学和代谢组学等组学方法，根据肠道菌群特征和宿主因素对人群进行分层，有助于降低肠道菌群及其对膳食应答的异质性。设计合理的人体膳食干预研究将有助于深人阐明膳食和肠道菌群交互作用在人类健康和疾病中的作用；通过膳食干预形成或重建合理的肠道菌群结构，为相关疾病的防治提供思路和方法。

（来源：中华消化杂志）

作者：王子恺 杨云生 孙刚 彭丽华