蒋珺迪 王鲜(通讯作者)

550000贵州医科大学(贵阳)1

550000贵州医科大学附属医院(贵阳)2

视网膜静脉阻塞的发病影响因素

蒋珺迪1王鲜(通讯作者)2

550000贵州医科大学(贵阳)1

550000贵州医科大学附属医院(贵阳)2

视网膜静脉阻塞是临床常见致盲性视网膜血管病。视网膜静脉阻塞的主要发病机制是静脉内形成血栓。本病血栓形成原因很多，由于解剖原因，视网膜中央动脉和静脉交叉处存在共同的鞘膜，在出现血管硬化时，动脉压迫静脉使静脉管腔变窄，变窄处血液流过时产生涡流造成内皮的损伤，或是管壁互相接触，使内皮损伤、增生并继发血栓形成；血液内凝血和溶血因子平衡失调使血栓易于形成，高脂血症、血液黏滞度的增加、血液流变学的异常可促使血栓形成；全身或眼局部的炎症侵犯视网膜静脉，也引起血管内皮炎，继发血栓。现就视网膜静脉阻塞的相关发病机制进行集中探讨。

视网膜静脉阻塞；血栓形成；发病机制

视网膜静脉阻塞在≥40岁人群中发病率为0.1%～0.4%，是仅次于糖尿病视网膜病的第2大视网膜血管疾病[1，2]。其主要发病机制是静脉内血栓的形成[3]，现总结相关机制。

血液流变学

血液流变学是从不同层次上，研究血液作为黏性流体，其自身成分与血管流变的一门学科。其主要受血浆黏度、红细胞聚集、红细胞可变形性、纤维蛋白原浓度、血细胞压积和血小板活化的影响，其中血浆黏度占主导地位。

人体血液中存在的两大系统，即抗凝血系统和纤维蛋白溶解系统，直接影响着血液流变。其中组织纤溶酶原激活物(t-PA)的缺乏或过度的纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)能促进静脉血栓的形成。其机制为血管内皮功能紊乱使凝血因子IX和凝血因子X激活，然后凝血酶的形成直接影响血管内皮细胞。损伤的内皮细胞，其负电荷将大大减少，血小板功能降低，内皮细胞的损伤大大增加了血栓形成的可能[4]。

刘豫恒等对25例视网膜静脉阻塞患者及对照组取晨起空腹静脉血，进行血液流变学检测[5]，红细胞压积(43.58±2.35)%、全血黏度(4.67±0.14)mPa·s，全血还原黏度(8.35±0.38)mPa·s，血浆黏度(1.77±0.08)mPa·s，红细胞电泳(20.77±2.15)s，纤维蛋白原(4.06±0.27)mg/dL，血小板黏附率(34.56±3.96)%，血沉(19.11±4.48)mm/h，均较对照组增高，两组间有明显差异，说明血液流变学指标的升高与RVO的发生有关。赵春等对不同年龄阶段视网膜静脉阻塞患者进行研究[6]，发现20～39岁年龄组、40～59岁年龄组以及≥60岁年龄患者的低切黏度、血沉及血沉K值较正常对照组均有明显差异。由此可见，血液流变学的异常，使得血液流动缓慢、动脉硬化，管壁较薄弱的静脉被邻近或交叉的动脉压迫，导致静脉管腔狭窄，内皮受压细胞增生、水肿，管腔进一步变窄，发生阻塞，血液黏稠度增高，就更易于形成血栓，发生本病。并且随着年龄的增大，红细胞聚集增强、血液黏度升高、血流变异常指标增多，如低切黏度、血浆黏度、血沉、红细胞压积等。

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化被誉为视网膜静脉阻塞重要的潜在危险因素之一，其中促使动脉粥样硬化的因素中，脂蛋白(a)占有重要地位[7]。

脂蛋白(a)的核心为具有疏水性的脂质部分，外周包绕由载脂蛋白B-100和载脂蛋白(a)组成的蛋白质复合物，其结构与低密度脂蛋白是十分相似的，可以对大量胆固醇进行携带并在血管壁上进行结合，对动脉粥样硬化具有促进作用。载脂蛋白(a)与纤溶酶原之间具有高度结构同源性，脂蛋白(a)与纤溶酶原竞争纤维蛋白结合位点，阻止纤溶酶的产生，从而促进血栓形成[8]。自1992年，Muller等人第1次对比研究一定数量的本病患者与正常人群的血液[9]，并证实患者血液中脂蛋白(a)的浓度远远高于正常人，随后，其他研究学者也在更多人群中证实了这一项初步发现[10，11]。Francesco Sofi等选取视网膜静脉阻塞患者262例与对照组262例[12]，研究发现单变量统计学分析中，血清脂蛋白(a)水平＞300 mg/L时，动脉粥样硬化发生的危险性上升2倍，如果低密度脂蛋白和脂蛋白(a)的浓度均高时，其相对危险性可增加5倍。

同时，其他一些自身原因，如高血压、糖尿病、吸烟等，在本病的病因和发病机制中也扮演着重要角色。Francesco Sofi等研究发现在多变量统计学分析中，随着年龄的增加、相关不良生活习性及自身疾病的发展，血液中脂蛋白(a)水平与本病发病率呈正相关。

高凝因素(高同型半胱氨酸血症、抗磷脂综合征、活性蛋白C的缺乏)

随着基础医学的不断发展，人们对高凝因素在本病发病中的作用中有了新的认识，认为在本病患者中高凝因素是普遍存在的，与本病的发病机制有关。高凝因素包括原发性高凝状态，如活性蛋白C抵抗(APCR)、高同型半胱氨酸血症(Hhcy)、凝血因子Ⅻ缺乏，及获得性高凝状态，如抗磷脂抗体综合征(APS)等，这是1965年由Egeberg首先提出的[13]。

高同型半胱氨酸血症：同型半胱氨酸(Hcy)又称高半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，也是蛋氨酸循环的重要中间产物。作为Hcy代谢重要酶之一的亚甲基四氢叶酸还原酶，编码此酶的基因C677T突变导致增高的血浆Hcy水平。HHcy的致病机制：①Hcy通过诱导氧化应激反应和转甲基途径改变两条潜在途径，损伤血管内皮细胞。②Hcy抑制凝血酶调节蛋白在内皮细胞表面的表达和活性，影响凝血系统；使血小板的聚集功能和组织因子的活性增强，对内皮的纤溶活性起到干扰；还可对凝血因子Ⅴ、Ⅻ等进行激活，使机体凝血和纤溶之间的平衡受到破坏，进而产生机体易栓状态，导致血栓形成。③Hcy能使低密度脂蛋白的自身氧化加强，导致进一步损伤内皮功能。Hcy血症是近几年国际医学和生物学研究的一个新的热点，作为心脑血管病的新的、独立的危险因子已被大量的临床研究和流行病学证实。与正常人相比，动脉粥样硬化、心肌梗死、脑卒中患者HHcy水平明显升高，其血浆浓度与心脑血管病的程度和并发症呈正相关。Cahill MT等的Meta分析发现视网膜静脉阻塞614例患者血浆Hcy水平明显高于对照组762例患者[14]，并证实了视网膜静脉阻塞与血浆高Hcy水平、血清低叶酸水平有着密切关联。Minniti G等在研究视网膜静脉阻塞患者病因中[15]，试验组为91例初次患RVO的患者，对照组为健康受试者71例，取两组禁食后血浆同型半胱氨酸、血清叶酸、血清维生素B12进行测试评估，结果表明，禁食后高Hcy水平、低维生素B12水平是本病发生的危险因子。

抗磷脂抗体综合征(APS)：抗磷脂抗体(APA)是存在于循环血清中的一组能与磷脂特异性结合的多克隆免疫球蛋白的统称，包括抗心磷脂抗体(ACA)、狼疮抗凝物(LA)、抗β2糖蛋白I抗体及抗磷脂酞丝氨酸、抗磷脂酞肌酸、抗磷脂酸等抗体[16-18]。促血栓形成机制与以下几方面有关：①APA对血小板和内皮细胞膜的损伤，导致胞膜表面暴露出细胞膜内层带负电荷磷脂，APA与之结合后导致内皮功能受损伤，从而促进血栓形成。②APA对蛋白共辅因子β2糖蛋白(β2GPI)结合于细胞膜的负电荷磷脂有干扰作用，并抑制其抗凝。③APA与磷脂结合后对蛋白C在内皮细胞和血小板表面活化有抑制作用，导致蛋白C抗凝血功能的缺陷，从而出现血液的高凝状态，促进血栓形成。Seigo Korematsu等在临床工作中发现[19]，一个突发本病的15岁女孩，其血清中抗磷脂酰胆碱、抗磷脂酰乙醇胺、抗磷脂酰肌醇和抗磷脂酰丝氨酸IgG抗体含量均升高，并在患病期间被确诊为APS，虽然其血清中抗心磷脂抗体IgG、抗β2糖蛋白抗体以及狼疮抗凝物均为阴性，但仍然是APS继发本病的潜在危险因素。Napal JJ等对RVO患者170例及对照组170例进行了前瞻性研究[20]，发现试验组患者血液中原发性高凝状态为13%，获得性高凝状态试验组也较对照组高，有统计学差异，并且在本病患者中，APS的发病率10%。在一项Meta分析中[21]，包括试验组412例和对照组508例，本病患者抗心磷脂抗体优势比(OR)3.9，狼疮抗磷脂物试验组与对照组之比6:1，由此得出本病患病率与抗磷脂抗体综合征呈正相关。其他调查人员也发现类似结果。因此，血清中高滴度APA的存在是血栓形成的危险因素。

活性蛋白C抵抗(APCR)：活性蛋白C是一种内源性蛋白，具有抗凝血、促进纤维溶解、抗炎的功能，属于维生素K依赖性蛋白质，分子量62 000。凝血酶作用于蛋白C重链部分的精氨酸-亮氨酸部位，去掉一部分肽链，蛋白C便被激活为APC。一些病例对照研究已经证实了APCR为视网膜静脉阻塞发病的危险因子。Matus Rehak等随机选取了RVO患者207例和对照组150例[22]，结果表明207例患者中APC抵抗16例(7.7%)，150例对照组中8例(5.3%)。同时他们也做了一项Meta分析，均证实APCR患者RVO的发病率比对照组有所提升。而在Kuhli C等的研究中[23]，随机选取了视网膜静脉阻塞患者142例和年龄、性别以及几个危险因素均匹配的正常对照组128例，并根据患者的年龄(≤45岁或＞45岁)以及先前是否发生过血栓栓塞现象，将两组都分成两个子组。抗APC患者的试验组发病率比对照组高(13:142；9.1%vs 6:128；4.7%)，此外，年龄≤45岁的RVO患者中有17%的抗APC发病率，相比之下，年龄＞45岁的患者中，5.3%的患者出现APC抵抗。研究表明，APC抵抗普遍存在于视网膜静脉阻塞患者中，尤其是在年轻患者中。

凝血因子Ⅻ缺乏：凝血因子Ⅻ(FⅫ)是一种涉及纤溶、凝血和补体系统的接触活性物质。FⅫ缺乏是眼部血管易栓危险因素之一，Kuhli C等通过对本病患者150例及对照组135例进行APTT、FⅫ活性、FⅫ抗原测定[24]，得出RVO患者≤45岁FⅫ缺乏的发生率与对照组差异有统计学意义，但＞45岁则与对照组差异无统计学意义。因此，患者在年轻时合并有静脉血栓形成病史或家族史，FⅫ缺乏的发生率更高。由此可见，高凝因素，如HHcy、APCR、APS、FⅫ缺乏均是本病发病的危险因素，但现有的研究局限于相应的临床技术以及对患者缺乏长期随访观察，高凝因素在本病发病中的确切机制仍需进一步研究。

青光眼

本病与青光眼之间的关系十分密切。静脉血流瘀滞，尤其伴有动脉灌注不良，是发生视网膜静脉阻塞的基本条件，而形成眼内血流阻力的主要因素之一便是眼内压，故本病好发于青光眼患者，至少有20%的视网膜中央静脉阻塞发生于新生血管性青光眼。特别是患有全身性血管疾患的患者中，高眼压容易引起本病，且随年龄增长，患者发生本病的敏感性即便在低的眼压情况下也随着增加。本病的病理基础为视网膜血管的缺血、缺氧。缺氧导致胰岛素受体底物(IRS-1)的表达，IRS-1反过来增加新生血管生长因子(VEGF)的表达。新生血管的形成在小梁网和虹膜表面可以建立一个不可逆转的纤维组织膜，从而阻塞了小梁网的房水过滤的功能，致使眼内压增高，即形成新生血管性青光眼[25，26]。在本病患者中有一部分早期由于血管高度充血使睫状体向前推移，或因眼后节容量增加将晶体虹膜隔前推，致前房变浅房角关闭；后期由于虹膜红变阻塞房角，均使房水排出困难而导致青光眼[27]。

为了确定已经患有青光眼患者本病的发病率，Hsi-Fu Chen等对642例患者进行了10年的队列研究[28]。60例既往患有青光眼患者平均随访30.8个月，其中原发性开角型青光眼28例(4.4%)，原发性闭角型青光眼27例(4.2%)和正常眼压性青光眼5例(0.8%)；无青光眼患者261例为对照组。发现青光眼组患者本病的发病年龄明显早于对照组(57.3 vs.67.2)岁，并且两组中已患本病的患者在6个月内患新生血管性青光眼的概率100%。原发性青光眼可合并本病，而缺血性本病易可合并新生血管性青光眼。同样，Hayeh SS等通过对比不同类型本病患者(CRVO 768例，hemi-CRVO 183例，BRVO 271例)C/D值得出[29]，试验组中所有类型患者C/D值均≥0.5，并且非缺血性CRVO合并C/D值≥0.5的患者，视网膜下出血更为严重。因此，视盘的杯盘比也可作为视网膜静脉阻塞发生的风险观察指标。

血管-神经眼科疾病

血管-神经眼科学是一门临床交叉学科，涉及神经学与眼科学领域之间相关的各方面，神经系统疾病可累及视觉系统而有眼部症状和体征。常见与血管-神经眼科相关的全身疾病包括颈内动脉狭窄相关疾病、椎基底动脉狭窄相关疾病、颅内动脉瘤相关眼病和颅内静脉窦血栓形成相关眼病。根据受累部位不同，临床表现为视力下降、视野缺损、一过性黑蒙、神经萎缩、动眼神经麻痹等眼部异常[30]。目前，国内外对此研究甚少，曾有作者在北美神经眼科学交流论坛上做过这样一篇报道，作者描述了一个患有视神经肿瘤的患儿，在眼部症状暴发的1年后并发了视网膜中央静脉阻塞[31]。因此，关于神经眼科疾病血管性眼病与视网膜静脉阻塞发病的相关性，仍需进一步探索。

视网膜静脉阻塞是一种多因素共同参与形成的严重危害人类视功能的疾病。本文探讨了血液流变学、血流动力学的改变、动脉粥样硬化、血液的高凝状态以及高眼压等多种危险因素对RVO的影响，因此在临床工作中，可通过询问病史和监测必要的检查检验结果，如内分泌系统(血糖、血脂)、血液系统(血沉、血小板计数、出凝血功能等)、免疫系统(同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白、抗核抗体等)及影像学检查(颈部血管超声、颅脑及眼眶CT、MRI)等，来监测这类疾病，并以此为患者提供可靠的诊断和治疗。

近年来，随着医疗器械的进步和临床诊断水平的提高，国内医学界对视网膜静脉阻塞危险因素的研究取得了初步成果。与视网膜静脉阻塞发病相关的全身病较多，有高血压、糖尿病、动脉硬化、血液流变学、炎症等，相关的眼病则是青光眼。老年人以动脉粥样硬化为主要病因，而青年人则多为全身血液炎症所致，其他相关危险因素还包括年龄、服用避孕药、脱水、情绪激动、吸烟、嗜酒、头部外伤、脑血管意外、缺血性心脏病、胃肠疾病、动静脉畸形、脂代谢异常、体重指数、OSAS以及眼轴长短等。这些因素与以上主流危险因素存在相关性。

此外，神经眼科学为一门交叉学科，国际上此类涉及神经科学与眼科学的相关研究甚少，因此，在研究视网膜静脉阻塞发病机制的道路上，我们任重道远。

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Factors affecting the incidence of retinal vein occlusion

Jiang Jundi1,Wang Xian(Corresponding author)2
Guizhou Medical University(Guiyang City)5500001
Affiliated Hospital of Guizhou Medical University(Guiyang City)5500002

Retinal vein occlusion(RVO)is a common blinding retinal vascular disease.The main pathogenesis of retinal vein occlusion is the formation of thrombus in the vein,because of anatomical reasons,common tunica vaginalis exists at the intersection of the central retinal artery and the vein.In the presence of vascular sclerosis,the arterial compression of the vein narrows the lumen of the vein,narrowing the flow of blood and producing a vortex that results in endothelial damage,or the tube wall contacts each other,causes the endothelium to damage,the proliferation and afterwards the thrombus formation.The imbalance of blood coagulation and hemolysis causes the thrombosis to be easy to develop,and the increase of hyperlipidemia,blood viscosity and abnormal blood rheology(hemorheology)can promote thrombosis.Inflammation of the entire body or eye,affecting retinal veins,and causing intravascular dermatitis and secondary thrombosis.This article focuses on the pathogenesis of retinal vein occlusion and make a summary.

Retinal vein occlusion;Thrombosis;Pathogenesis

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.34.4