石琳琳 周菊华

鲁东大学生命科学学院，山东 烟台 264025



橙皮素抗肿瘤药用价值研究概况

石琳琳 周菊华*

鲁东大学生命科学学院，山东 烟台 264025

橙皮素是一种从柑橘类水果中提取的生物类黄酮，易溶于有机溶剂如醇类，但难溶于水，氯仿和苯。橙皮素有很多药用价值和商业价值，其中报道较多的主要功能包括抗菌，抗炎，抗氧化，抗病毒，抗高血压，抗动脉粥样硬化，增强免疫，抗肿瘤等。文章主要通过对大量文献的总结，阐述了橙皮素的抗肿瘤效果和机制。以期橙皮素能够成为抗肿瘤方面的重要药物之一。

橙皮素；生物活性；药用价值

橙皮素(Hesperetin)是多种植物的次生代谢产物，在植物界分布广泛，原料易得，是一种二氢黄酮类化合物。橙皮素的相对分子质量为302.28，分子式为C16H1406，熔点为227.5℃，其水溶性很差，几乎不溶于水，也不溶于氯仿和笨[1]，易溶于乙醇等[2]。在自然界中多以连接一个芸香糖的橙皮苷的形式存在[3]。橙皮素多存在于豆科、蝶形花科、唇形花科以及芸香科等植物当中，更是大量集中存在于芸香科柑橘属植物的果皮和果肉中。橙皮素也是一种中药提取物，主要存在于陈皮、青皮、枳壳等中药材中，是他们的主要起效成分，具有抗肿瘤[4-6]、抗氧化[7-9]、抗炎症[10-12]、防止动脉粥样硬化[13-14]等多种功效。

近年来，由于癌症发病率逐渐提高，橙皮素依靠其抗肿瘤的药理活性也得到人们更广泛地关注。橙皮素在植物界分布极为广泛，豆科、芸香科等植物中均有分布，获取相对容易。橙皮素的药用功效很多，具有很大的药用价值和商业价值。

1 橙皮素主要作用

橙皮素是橙皮苷水解掉一个芸香糖的产物。在自然界，橙皮素主要以橙皮苷的形式存在，在酸性条件下可以降解为橙皮素。现今实验室提取橙皮素的方法主要有水解[10]、醇解[15]和水-醇解[16]。

1.1 抗肿瘤作用 在蔬菜和水果中有许多天然化合物具有在尚未形成肿瘤的癌细胞中引起细胞凋亡的作用，具有化学预防癌症的功效。最近的研究表明，包括姜黄素、白芦藜醇、茶多酚和类黄酮，都在诱导细胞凋亡中起到了关键性的作用[17]。

在对慢性髓性白血病(CML)细胞K562的生存性和凋亡研究[18]中以及对食道癌细胞Hoechst 33258细胞[19]、乳腺癌细胞MDA-MB-231的研究[20]中均得到了相同的结果，橙皮素能够抑制肿瘤细胞的生长，并都具有时间-剂量依赖性。

除却以上的体外细胞培养实验，Lakshmi Narendra Bodduluru等[21]进行了小鼠体内试验，发现橙皮素可以使肺癌小鼠体重下降的趋势明显减缓，并能够抑制小鼠肺部肿瘤的发展扩大。研究人员进一步的研究中，运用Annexin V-FITC/PI双染色法进行凋亡试验，其结果证明了橙皮素确实能够引起以上肿瘤细胞的凋亡[17-20]。对线粒体膜电位进行检测，也都同样发现橙皮素可以使这些肿瘤细胞的线粒体膜电位降低，导致线粒体膜通透性发生改变从而引起线粒体破裂，细胞凋亡[17-20]。Aysun Adan等[18]使用流式细胞仪对K562细胞的周期分布进行测试，发现橙皮素可以使K562细胞停留在G0/G1期。Aysun Adan等[5]使用橙皮素对幼小细胞白血病细胞HL60进行的研究也发现，橙皮素可以使HL60细胞的细胞周期阻滞在G0/G1期和G2/M期。Aysun Adan、Yusuf Baran的试验对橙皮素治疗的小鼠基因表达情况与正常小鼠进行了比对，发现橙皮素通过调控基因的表达量达到了控制细胞凋亡的目的。且橙皮素的浓度提高，改变的基因数量越多[5,18]。

1.2 抗氧化作用 体内存在过多的自由基可以加速机体老化，造成机体在各个水平上的损伤[22]。刘瑞等[23-24]研究表明，橙皮苷可清除自由基，提高机体免疫力，可螯合金属离子，抑制自由基引发剂的产生，从而起到清除自由基的效果。

Hsin-Ling Yang等[8]从大鼠的血清中分离了橙皮素的代谢产物，包括橙皮素代谢形成的葡糖苷酸和硫酸盐，对其代谢产物的研究证明，橙皮素在体内形成的代谢产物具有更强的抗氧化性能。将橙皮素、橙皮苷以及橙皮素的代谢产物进行比较，试验结果证明，橙皮素代谢产物比另外两种表现出明显的超氧阴离子清除作用，还原力更强。其三者的还原能力强弱顺序为：橙皮素代谢产物>橙皮苷>橙皮素。在对金属离子的螯合作用中，橙皮素的代谢产物的能力也要高于其他二者，其能力顺序为：橙皮素代谢产物>橙皮素>橙皮苷[8]。

P.Leelavinothan等[25]通过体内试验的方法证明了橙皮素对自由基具有清除作用。金属镉是一种广泛存在的污染物金属，能够造成人及动物产生中毒，进入血液组织会形成一种小分子的金属硫蛋白，该金属硫蛋白能够造成体内活性氧(ROS)积累增加。实验对一组大鼠单独注射金属镉的等渗盐水，另一组大鼠注射镉的等渗盐水的同时口服橙皮素，结果表明，与对照组大鼠相比，只注射镉的大鼠其体内硫代巴比妥酸反应物以及脂质过氧化物的量明显增加，而非酶类抗氧化剂和还原性谷胱甘肽则明显降低。同时口服橙皮素组的大鼠体内的这种不利改变则可以明显降低。

1.3 防治心血管疾病作用 Yong-Ri Jin等[26]发现，橙皮素可以抑制兔血的血小板凝集。通过对其机制的进一步研究发现，橙皮素是通过抑制PLC-γ2磷酸化作用和环氧酶1的活性来提高机体抗血栓的能力的。

动脉粥样硬化是一种常见的心血管疾病，其发病过程中伴随有炎性反应，现在普遍认可的发病机制是炎性损伤学说[27]。炎性反应机制在动脉粥样硬化的发生发展过程中发挥着重要作用。氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)在其中发挥了极其重要的作用，氧化低密度脂蛋白是低密度脂蛋白在体内发生氧化修饰形成的，与体内高氧化应激状态有着密切的关联[13]。朱小琴等[28]将小鼠分作4个组，分别为普通饮食组(NC)、动脉粥样硬化高脂饮食组(WD)、橙皮素高剂量(100mg/kg)组(H-HES)和橙皮素低剂量(50mg/kg)组(L-HES)。其结果与NC组相比，WD组的TC、TG、LDL-D浓度明显升高，而口服橙皮素的两组其TC、TG、LDL-D水平都低于WD组。在对小鼠主动脉树动脉粥样斑块的面积进行比较时也能够发现，WD组的粥样硬化病变明显，而服用橙皮素的组则不同程度的降低了这种病变的发生(H-HES组较L-HES组降低水平更大)。对其主动脉窦斑块部位的巨噬细胞记性观察统计发现，WD组主动脉窦粥样硬化斑块部位的巨噬细胞增加，经过橙皮素治疗主动脉窦斑块部位CD69巨噬细胞浸润减少。因此也能看出，橙皮素在防止动脉粥样硬化上很大程度依赖于它具有抗氧化，可以祛除体内自由基的功能。

1.4 保护神经作用 帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病，是由于黑质致密部(SNC)的多巴胺神经元的损失造成的，最终导致运动和认知能力丧失[29]。在对帕金森组大鼠和正常组大鼠进行的旋转测试以及高空窄桥测试中，帕金森大鼠的能力都比对照组的正常鼠有明显的不足。而对帕金森大鼠使用橙皮素治疗1周后，这种行为上的不足便得到了明显的改善。在进一步的氧化应激试验中，6-羟多巴胺损伤大鼠纹状体过氧化氢酶的活性明显降低。而服用橙皮素的6-羟多巴胺损伤大鼠的这种不正常改变则明显发生了改善。GFAP是星形胶质细胞聚集的一个特定的指标，Bcl2是一种细胞凋亡蛋白，Nf-κB则是炎症反应的一个可靠的标准。在6-羟多巴胺损伤大鼠中，GFAP的水平明显提高，Nf-κB明显降低，Bcl2也发生了明显的异变。而在橙皮素治疗一段时间后，这些异变都能得到一定的改善。从这些指标能够证明橙皮素对于帕金森病具有潜在的治疗效果，橙皮素具有保护神经的功能[30]。

糖尿病是一种常见疾病，长期的治疗可能导致微血管和神经系统的并发症，例如心肌病、神经病变、肾病以及视网膜病变等[31]。临床上，糖尿病神经性疼痛可以延伸到腿和脚。除此之外，糖尿病患者还会发展到无法感知冷热、震动以及疼痛知觉的丧失[32]。Asjad Visnagri等[33]研究表明，胰岛素和橙皮素结合治疗糖尿病，不仅能够缓解糖尿病的症状，还能减弱神经性疼痛，控制高血糖和高血脂的症状，同时也抑制自由基的生成，促进促炎因子释放。

1.5 抗炎作用 李荣等[34]研究发现橙皮素对于二甲苯诱导的小鼠耳肿胀以及角叉菜诱导的大鼠足肿胀均有明显的抑制作用，并呈剂量依赖效应。尤其是在急性以及早期炎症反应中，具有很好的抗炎作用。

1.6 其他功效 在一些研究中也发现，橙皮素具有降低胆固醇[35-36]、治疗痤疮[37-38]、抗过敏[39]、抑制皮肤色素沉着[40]等功效。除了在这些药用方面的作用，在农学以及食品中橙皮素的作用也同样得到了关注。

2 抗癌作用机制

2.1 抑制细胞增殖 橙皮素抗肿瘤的最直接原因是其可以抑制肿瘤细胞的增殖，导致细胞凋亡。几乎所有的研究都使用了MTT法或者CCK-8研究细胞存活率。研究发现橙皮素对正常细胞具有非常低的细胞毒性，而对肿瘤细胞则能够抑制其生存率[41]。用橙皮素处理慢性髓性白血病(CML)细胞株HL60可以抑制细胞生长。在1～200umol/L之间设置多种浓度的橙皮素分别对培养的细胞处理48h和72h，结果显示橙皮素的作用具有时间-剂量依赖效应，且在用100umol/L处理48h的时候作用效果最明显[5]。Ali A. Alshatwi等[17]人在对宫颈癌细胞SiHa进行研究时发现，用不同浓度的橙皮素分别处理培养的SiHa细胞24h和48h后，对细胞活性进行MTT试验，结果显示，橙皮素对细胞的生存能力产生了抑制作用，且橙皮素对肿瘤细胞的杀伤性作用具有时间-剂量依赖性。培养HL60细胞用一定浓度的橙皮素处理72h后用annexin V-FITC和PI染色检测细胞凋亡，发现50、100和200umol/L的橙皮素分别造成正常情况下1.2倍、2.1倍以及3.3倍的细胞凋亡[5]。可以发现，在一定范围之内橙皮素的浓度越大，对肿瘤细胞生长抑制性越强。

PCNA是增殖细胞核抗原，只存在于增殖细胞以及肿瘤细胞内，是一种反映细胞增殖状态的常用指标[42]。AgNORs是核仁组成区嗜银蛋白，与rRNA基因活性有关，可以用来反映细胞核仁功能的变化，含量的高低代表着细胞增殖的快慢。1,2-二甲肼致使小鼠患结肠癌，其结肠组织的PCNA和AgNORs含量显著升高，但经过橙皮素预处理或是后处理的小鼠的这种升高明显降低[43-44]。

2.2 线粒体膜电位下降 通过免疫印迹分析线粒体途径发现橙皮素能够导致胃癌细胞中AIF,Apaf-1,Cyt C升高，这几种细胞因子已知在激活caspase-3和caspase-9过程中起着重要作用。橙皮素还可以提高Bax蛋白的表达水平并减少抗凋亡蛋白/凋亡蛋白(Bcl-2/Bax)的比例[45]。Bax蛋白的过量表达可以削弱Bcl-2的保护作用导致细胞的死亡。该过程能够进一步激活caspase-9，这一系列事实均表明细胞凋亡的分子机制是通过线粒体途径实现的，最终导致了线粒体膜电位△Ψm 消失，线粒体被破坏[19]。

2.3 活性氧积累 Lakshmi Narendra Bodduluru等[46]实验表明，B[a]P能够导致肺中抗氧化酶或非酶的活性或水平降低。但这种不良的变化经过一段时间橙皮素治疗之后有效改善。

根据研究人员的发现，橙皮素通过减少细胞内活性氧的积累，从而改变BCL-2/BAX的比例，从而引起胃癌细胞中线粒体凋亡途径的作用[45]。另外还有研究发现，与没有橙皮素处理的细胞相比，用300mM橙皮素培养的Eca109细胞，其GSH减少了25%。DCFH-DA作为ROS指示剂检测细胞内活性氧的积累情况，发现随着橙皮素作用浓度的增加，细胞凋亡增加。最终结果表明，橙皮素导致细胞内GSH消耗，ROS积累，激发线粒体凋亡途径[19]。

2.4 信号通路变化 NF-κB在细胞因子诱导的基因表达的调节中起关键作用。它调节编码急性反应蛋白，细胞因子，细胞粘附分子，免疫调节分子，病毒肿瘤基因，生长因子，转录和生长调节因子的基因。通过调节各种基因的表达，NF-κB参与免疫应答，炎症反应，凋亡，肿瘤发生等生物过程[47]。对于抗肿瘤研究，大多数人会选择探索这种途径来研究抗肿瘤效果。Lakshmi Narendra Bodduluru 等[21]研究发现B[a]P导致的小鼠肺癌组织中NF-κB表达水平明显升高。但是在处理橙皮素后，这种变化明显改善。另外，Notch1信号通路发现于结肠癌，肾细胞癌，小细胞肺癌等癌症中的重要作用。高通量药物筛选试验发现橙皮素可诱导Notch1信号通路活化[48]。TGF-β信号通路在干细胞活性和器官形成的调节中起重要作用。当TGF-β信号通路的活性未被激活时，许多种类的癌症在体内自发地发生，这表明TGF-β也是癌症形成的必要条件。单分子力测量和单分子荧光成像已经显示橙皮素干扰TGF-β配体和受体的相互作用。Hesperidin抑制TGF-β下游靶标中的Smad3磷酸化[49]。

免疫印迹分析可以探索各种信号通路在细胞中的表达。CYP1A1(CYP1A1基因和肺癌的水平密切相关)，NF-κB，PCNA和Nrf2等多种信号通路均被检测出在肿瘤细胞中发生了重要的改变，而橙皮素可以减弱这一系列的不良改变[50]。

2.5 细胞因子改变 肿瘤坏死因子-α是一种可直接杀死肿瘤细胞的细胞因子，而且它对正常细胞没有明显的毒性[50]。在肺癌的小鼠中，细胞坏死因子水平降低，使用橙皮素治疗可以重新增加肿瘤坏死因子-α的水平[21]。另外，还有细胞因子例如bFGF、VEGF、EGF等，它们在结肠直肠癌组织中明显增加[43]。

总之，不论橙皮素是导致细胞内活性氧积累，还是导致各种引起肿瘤细胞死亡的细胞因子的增加，最终都能够引起细胞凋亡途径的启动。所以橙皮素对肿瘤细胞的杀伤作用机制主要是通过多种途径引起肿瘤细胞的凋亡途径以致肿瘤细胞死亡，起到治疗癌症的效果。

3 小结与展望

橙皮素拥有抗癌、保护神经系统、抗炎等多种功效，在医学、药学等领域拥有很高的经济价值。且橙皮素在自然界的分布广泛，尤其在柑橘属的果肉果皮中有大量的分布，原材料易得，更是为橙皮素的开发提供了良好的前景。

传统的癌症治疗主要是手术治疗与化疗放疗治疗。对晚期癌症患者的手术治疗通常难以完全切除肿瘤，这可能导致癌症复发。化疗对正常细胞的杀伤作用，使其具有很大的副作用。因此，近年来，许多研究希望从一些具有抗肿瘤活性的植物中提取材料，橙皮苷是其中之一。已经显示橙皮苷抑制肿瘤细胞的生长并且对正常细胞无毒。无论是MTT还是CCK-8测试，或PCNA，AgNOR等测试的指标，都证明了橙皮素能抑制肿瘤细胞增殖。橙皮苷主要通过增加活性氧簇的积累来降低线粒体膜电位，导致细胞死亡。也改变了一些细胞的信号通路，和细胞因子的变化，最终导致肿瘤细胞的死亡。因此，笔者认为橙皮素具有抗肿瘤生物活性，并可能在未来成为用于癌症治疗的药物。

[1]FERREIRA O, SCHR DER B, PINHO S P. Solubility of Hesperetin in Mixed Solvents [J]. Journal of Chemical & Engineering Data, 2013, 58(9): 2616-21.

[2] SANGPHEAK W, KICUNTOD J, SCHUSTER R, et al. Physical properties and biological activities of hesperetin and naringenin in complex with methylated β-cyclodextrin [J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2015(11):2763-2773.

[3] 徐春, 徐萌萌, 王建芳, 等. 橙皮素的药效研究及应用[J].天然产物分离,2006,(6):1-3.

[4] TAMAYO L V, GOUVEA L R, SOUSA A C, et al. Copper(II) complexes with naringenin and hesperetin: cytotoxic activity against A 549 human lung adenocarcinoma cells and investigation on the mode of action [J]. Biometals : an international journal on the role of metal ions in biology, biochemistry, and medicine, 2016,29(1):39-52.

[5] ADAN A, BARAN Y. The pleiotropic effects of fisetin and hesperetin on human acute promyelocytic leukemia cells are mediated through apoptosis, cell cycle arrest, and alterations in signaling networks [J]. Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine, 2015,36(11):8973-8984.

[6] MACHEDA M L, ROGERS S, BEST J D. Molecular and cellular regulation of glucose transporter (GLUT) proteins in cancer [J].Journal of cellular physiology, 2005, 202(202): 654-662.

[7] CHOI E M, KIM Y H. Hesperetin attenuates the highly reducing sugar-triggered inhibition of osteoblast differentiation [J]. Cell biology and toxicology,2008,24(3): 225-231.

[8] YANG H L, CHEN S C, SENTHIL KUMAR K J, et al. Antioxidant and anti-inflammatory potential of hesperetin metabolites obtained from hesperetin-administered rat serum: an ex vivo approach [J]. Journal of agricultural and food chemistry, 2012, 60(1): 522-532.

[9] LEELAVINOTHAN P, KALIST S. Beneficial effect of hesperetin on cadmium induced oxidative stress in rats: an in vivo and in vitro study [J]. 2011,15(9):992-1002.

[10] WANG Q Q, SHI J B, CHEN C, et al. Hesperetin derivatives: Synthesis and anti-inflammatory activity [J]. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2016, 26(5): 1460-1465.

[11] REN H, HAO J, LIU T, et al. Hesperetin Suppresses Inflammatory Responses in Lipopolysaccharide-Induced RAW 264.7 Cells via the Inhibition of NF-kappaB and Activation of Nrf2/HO-1 Pathways [J]. Inflammation, 2016, 39(3): 964-973.

[12] MA H, FENG X, DING S. Hesperetin attenuates ventilator-induced acute lung injury through inhibition of NF-kappaB-mediated inflammation [J]. European journal of pharmacology, 2015(769)333-341.

[13] EREN E, ELLIDAG H Y, AYDIN O, et al. HDL functionality and crystal-based sterile inflammation in atherosclerosis [J]. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry, 2015(439):18-23.

[14] AUKRUST P, HALVORSEN B, UELAND T, et al. Activated platelets and atherosclerosis [J]. Expert Review of Cardiovascular Therapy, 2014, 8(8): 1297-1307.

[15] SEITZ C T, WINGARD R E. An improved conversion of hesperidin into hesperetin including purity determination by gradient-elution, high-pressure liquid chromatography [J]. Journal of Agricultural & Food Chemistry, 1978, 26(1): 278-280.

[16] LOOKER J, HOLM M. Notes- Configuration and Conformation of 3-Bromohesperetin Triacetate. Dimorphs of Hesperetin Triacetate [J]. Journal of Organic Chemistry, 1960, 25(10): 1829-1831.

[17] ALSHATWI A A, RAMESH E, PERIASAMY V S, et al. The apoptotic effect of hesperetin on human cervical cancer cells is mediated through cell cycle arrest, death receptor, and mitochondrial pathways [J]. Fundamental & clinical pharmacology, 2013, 27(6): 581-592.

[18] ADAN A, BARAN Y. Fisetin and hesperetin induced apoptosis and cell cycle arrest in chronic myeloid leukemia cells accompanied by modulation of cellular signaling [J]. Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine, 2016, 37(5):5781-5795.

[19] WU D, ZHANG J, WANG J, et al. Hesperetin induces apoptosis of esophageal cancer cells via mitochondrial pathway mediated by the increased intracellular reactive oxygen species [J]. Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine, 2016, 37(3): 3451-3459.

[20] YANG Y, WOLFRAM J, BOOM K, et al. Hesperetin impairs glucose uptake and inhibits proliferation of breast cancer cells [J]. Cell biochemistry and function, 2013, 31(5): 374-379.

[21] BODDULURU L N, KASALA E R, BARUA C C, et al. Antiproliferative and antioxidant potential of hesperetin against benzo(a)pyrene-induced lung carcinogenesis in Swiss albino mice [J]. Chemico-biological interactions, 2015(242):345-352.

[22] 敬璞. 柑橘皮渣抗氧化作用研究[D].重庆：西南农业大学,2001.

[23] 刘瑞, 孟芳, 白怀, 等. 异鼠李素及橙皮甙抑制HDL氧化修饰作用的研究[J]. 四川大学学报(医学版), 2007,(06): 961-964.

[24] 刘瑞, 孟芳, 刘宇, 等. 异鼠李素及橙皮甙抑制LDL氧化修饰作用的研究[J].中药材, 2007,(06): 677-681.

[25] LEELAVINOTHAN P, KALIST S. Beneficial effect of hesperetin on cadmium induced oxidative stress in rats: an in vivo and in vitro study [J].European review for medical and pharmacological sciences, 2011, 15(9): 992-1002.

[26] JIN Y R, HAN X H, ZHANG Y H, et al. Antiplatelet activity of hesperetin, a bioflavonoid, is mainly mediated by inhibition of PLC-gamma2 phosphorylation and cyclooxygenase-1 activity [J]. Atherosclerosis, 2007194(1):144-152.

[27] 李博萍, 郑健龙. 动脉粥样硬化与炎性反应的研究进展李博萍,郑健龙 [J]. 临床合理用药杂志, 2016, 9(29): 174-176.

[28] 朱小琴, 华晓芳, 李磊,等. 橙皮素抗apoE-/-小鼠动脉粥样硬化作用及其机制[J].疑难病杂志,2015,(02):171-174，221.

[29] MASSANO J, BHATIA K P. Clinical approach to Parkinson's disease: features, diagnosis, and principles of management [J]. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 2012, 2(6):a008870.

[30] KIASALARI Z, KHALILI M, BALUCHNEJADMOJARAD T, et al. Protective Effect of Oral Hesperetin Against Unilateral Striatal 6-Hydroxydopamine Damage in the Rat [J]. Neurochemical research, 2016,41(5):1065-1072.

[31] GHOSH P, KANDHARE A D, RAYGUDE K S, et al. Determination of the long term diabetes related complications and cardiovascular events using UKPDS risk engine and UKPDS outcomes model in a representative western Indian population [J]. Asian Pacific Journal of Tropical Disease, 2012(2):S642-S650.

[32] DYCK P J, ZIMMERMAN B R, VILEN T H, et al. Nerve glucose, fructose, sorbitol, myo-inositol, and fiber degeneration and regeneration in diabetic neuropathy [J]. The New England journal of medicine, 1988,319(9):542-548.

[33] VISNAGRI A, KANDHARE A D, CHAKRAVARTY S, et al. Hesperidin, a flavanoglycone attenuates experimental diabetic neuropathy via modulation of cellular and biochemical marker to improve nerve functions [J]. Pharmaceutical biology, 2014,52(7):814-828.

[34] 李荣, 胡成穆, 姜辉,等.橙皮苷的提取及其抗炎活性研究[J].安徽医科大学学报,2007,(05):546-549.

[35] LEY J, FREIHERR K, KRAMMER G, et al. AROMA COMPOSITIONS OF ALKAMIDES WITH HESPERETIN AND/OR 4-HYDROXYDIHYDROCHALCONES AND SALTS THEREOF FOR ENHANCING SWEET SENSORY IMPRESSIONS[EB/OL].(2008-03-28).http://europepmc.org/patents/PAT/US2008242740.

[36] JAKOB L E Y, GUENTER K, SUSANNE P, et al. Use of hesperetin for enhancing the sweet taste[EB/OL].(2006-07-25).http://europepmc.org/patents/PAT/CN 101247734.

[37] 于宏伟, 刘树彬, 张东红, 等. 橙皮素应用研究进展[J]. 安徽农业科学, 2010,(08): 3907-3908.

[38] 李珊山, 张朝英, 李洪霞. 痤疮系统性治疗的现状与展望 [J]. 吉林大学学报(医学版), 2005(05): 814-845，8.

[39] 李荣, 李俊, 胡成穆, 等. 橙皮苷对免疫功能低下小鼠免疫调节作用的实验研究[J]. 中国药理学通报, 2007(02):169-172.

[40] 方晶. 橙皮苷、甘草双胺盐、甘草提取物对UVB诱导的豚鼠色素沉着抑制作用的研究 [D].南京：南京医科大学,2007.

[41] SAK K, KASEMAA K, EVERAUS H. Potentiation of luteolin cytotoxicity by flavonols fisetin and quercetin in human chronic lymphocytic leukemia cell lines [J]. Food Funct, 2016,7(9):3815-3824.

[42] 马文群, 李利敏, 宋国智. 增殖细胞核抗原与肿瘤关系的研究进展 [J]. 河北医药, 2011, 04): 600-602.

[43] NALINI N, ARANGANATHAN S, KABALIMURTHY J. Chemopreventive efficacy of hesperetin (citrus flavonone) against 1,2-dimethylhydrazine-induced rat colon carcinogenesis[J]. Toxicology mechanisms and methods, 2012,22(5):397-408.

[44] ARANGANATHAN S, NALINI N. Antiproliferative efficacy of hesperetin (citrus flavanoid) in 1,2-dimethylhydrazine-induced colon cancer [J]. Phytotherapy research : PTR, 2013, 27(7): 999-1005.

[45] ZHANG J, WU D, VIKASH, et al. Hesperetin Induces the Apoptosis of Gastric Cancer Cells via Activating Mitochondrial Pathway by Increasing Reactive Oxygen Species[J]. Digestive diseases and sciences, 2015, 60(10):2985-2995.

[46] BODDULURU L N, KASALA E R, BARUA C C, et al. Antiproliferative and Antioxidant Potential of Hesperetin Against Benzo(a)Pyrene-Induced Lung Carcinogenesis in Swiss Albino Mice [J]. Chemico-biological interactions, 2015(242):345-352.

[47] PIETTE J, PIRET B, BONIZZI G, et al. Multiple redox regulation in NF-kappaB transcription factor activation [J]. Biological Chemistry, 1997, 378(11): 1237-1245.

[48] ZAREBCZAN B, PINCHOT S N, KUNNIMALAIYAAN M, et al. Hesperetin, a potential therapy for carcinoid cancer [J]. American journal of surgery, 2011, 201(3): 329-333.

[49] PING Z, QIN W, QIAN Q, et al. CYP1A1 MspI and exon7 gene polymorphisms and lung cancer risk: An updated meta-analysis and review [J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research Cr,2011,30(1): 1-17.

[50] ROTHE J, GEHR G, LOETSCHER H, et al. Tumor necrosis factor receptors-structure and function [J]. Immunologic Research,1992,11(2):81-90.

Advances in Research of Anti-tumour Medicinal Value of Hesperetin

SHI Linlin ZHOU Juhua*

College of Life Science, Ludong University, Yantai 264039,China

Hesperetin is bioflavonoid extracted from citrus fruits, and it is freely soluble in organic solvent such as alcohol, but sparing soluble in water, chloroform and benzene. Hesperetin has a lot of medicinal value and business value. Many published article proved that the main function of hesperetin including anti-bacteria, anti-inflammatory, antioxidant, antiviral, antihypertensive, antiatherogenic, immunity enhancement, anti-tumor, and so on. This paper mainly summarizes and expounds the hesperetin’s effect and mechanism of antitumor by a lot of documents. We would feel hopeful of hesperetin’s feature to be an important medicine in antitumor aspect.

Hesperetin；Bioactivity;Medicinal Value

石琳琳(1991-)，女，汉族，硕士研究生在读，研究方向为肿瘤免疫与生物制药。E-mail:752721848@qq.com

周菊华(1963-)，男，汉族，教授，研究生导师，研究方向为肿瘤免疫与生物制药。E-mail:juhuaz@hotmail.com。

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2017-03-06 编辑：梁志庆)