董骏铭

(天津市第二人民医院，天津市肝病研究所，天津 300192)

单唾液酸四己糖神经节苷脂不良反应文献分析

董骏铭

(天津市第二人民医院，天津市肝病研究所，天津 300192)

目的：分析单唾液酸四己糖神经节苷脂不良反应发生的一般规律、特点，为临床合理用药提供参考依据。方法：检索国内已发表的单唾液酸四己糖神经节苷脂相关不良反应报道，对获得的34例不良反应病例加以统计、分析。结果：单唾液酸四己糖神经节苷脂所致不良反应可累及身体多个系统，临床症状复杂，且程度不一，亦有引起格林-巴利综合征等严重不良反应的报道。结论：应在不良反应发生的最初阶段予以停药，并视患者情况对症治疗，避免不良反应症状的加剧。

单唾液酸四己糖神经节苷脂，不良反应，文献分析

单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)能促进各种原因所致中枢神经系统损伤的恢复。其作用机理主要是通过促进神经重构[1]，包括神经细胞的生存、轴突和突触的生长，以及对损伤后继发性神经退化的保护作用，临床已广泛应用于治疗包括脑损伤、帕金森病、脑血管意外、脊髓损伤、新生儿缺氧缺血性脑病及糖尿病等各种原因所致神经病变，并已取得良好的效果[2-4]。随着应用的日渐广泛，也逐渐出现各种相关的不良反应报道，而且不良反应的类型并非局限于说明书中所提及的皮疹样反应，也有报道中出现了较为严重的病例。由此，通过检索已报道的文献，对其不良反应加以统计、分析，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 在中国期刊全文数据库(cnki)、维普数据网、万方数据平台检索以“神经节苷脂”“不良反应”为关键词进行检索，对数据库建立之日起至2015年7月国内主要期刊报道的单唾液酸四己糖神经节苷脂相关不良反应进行汇总。查阅原文献，剔除重复报道和无法排除联合用药影响的病例，以及报道过于简单、未作描述的文献，最终纳入文献21篇，病例34例。

1.2 方法 采用文献计量学方法进行分析，记录不良反应发生时间、不良反应类型、主要临床表现、合并用药情况、不良反应处置方式及转归。

2 结果

2.1 原发疾病 头部及脑部损伤病变22例，脊柱损伤病变7例，听力损伤1例，面部神经炎1例，帕金森综合征2例，帕金森合并陈旧性脑梗1例。

2.2 不良反应发生时间 共有14例病例中仅表明患者首次出现不良反应的时间为治疗期间，未作明确说明，其余20例病例中，发生于用药10 min内的6例，30 min内的2例，60 min内的3例，120 min内的1例，用药数日后发生不良反应的8例。

2.3 用药情况 34例病例中，1例给药方式为肌肉注射，余均为静脉滴注配以氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液，其中6例为10岁以下儿童，用药剂量20～60 mg，余下均为成人，年龄18～91岁，用药剂量从20～200 mg，其中7例100 mg，1例200 mg，1例80 mg，2例60 mg，9例40 mg，4例20 mg，2例100 mg/40 mg贯序治疗,1例首剂量500 mg，后200 mg/d。

2.4 不良反应类型及主要临床表现 不良反应以变态反应为主，但累及器官及临床表现有别，且轻重程度不一，由于同一病例可累及多个系统，不同病例报道对于不良反应的描述不尽相同，且患者主诉差异，34例报道涉及各系统不良反应62例次，现将不良反应涉及系统、临床表现归纳于表1。

2.5 不良反应处置方法及转归 34例病例中，16例在出现不良反应后立即停药，其中15例行对症治疗后好转，1例未予处置，2 d后加重，治疗无效死亡。另外18例在出现不良反应后未作停药处理，7例在继续使用GM1后，不良反应出现反复或加重，停药后好转，另外11例完成治疗，详见表2。

表2 不良反应处置及转归

Δ其中1例患者治疗结束当日出现不良反应，随即入院治疗，在处置结果上与立即停药等同，归入此类。

3 讨论

GM1是由鞘氨醇、脂肪酸及含唾液酸的糖链3部分组成的糖神经鞘脂，是哺乳动物细胞膜双脂层的组成成分[5]，对神经的发生、生长、分化过程起重要的作用，可修复损伤后的神经。GM1能通过血脑屏障，改善细胞膜中Na+-K+-ATP酶以及Ca2+-ATP酶的活性，纠正离子失衡，降低细胞内钙离子聚积，缓解神经细胞的水肿，增加能量代谢，改善脑组织缺血、缺氧状态，抑制病理性脂质过氧化反应，清除自由基，稳定神经细胞膜结构，促进神经功能恢复。

作为一种具有半抗原性的致敏物质，可由于生产过程中的纯度控制问题，导致与神经节苷脂性质类似的高分子杂质[6]与体内蛋白、多肽及糖等大分子载体发生不可逆的结合，成为抗原产生特异性抗体[7]，引起一系列信号转导因子活化，激活T细胞(主要是Th2)，能够参与变态反应的发病过程，引起抗原抗体反应。

报道中GM1的用药剂量从20～200 mg，且用药20 mg的既有成人，也有新生儿，提示GM1引起的不良反应可能非剂量相关，有的临床研究中也提及这一结论[8]。而该药引起不良反应症状较为多样，34例不良反应病例中，除1例属于输液反应，其余均为变态反应所致。症状轻微的皮肤系统及消化系统不良反应仅占30%以下，其他不良反应累及全身多个系统且症状较为复杂。严重不良反应9例，其中5例出现中枢系统症状，6例出现格林巴利综合征(其中2例合并有中枢系统症状)。汇总结果表明，GM1在临床实际应用中，存在说明书标注以外的多种不良反应。而关于GM1相关的格林巴利综合征，在国外早已有报道[9]。

34例病例中，11例完成了治疗过程，均为症状较轻的不良反应，其中8例轻度皮肤系统症状，2例胃肠道不适，1例输液反应。其余23例，包括7例不良反应反复或加重的病例在内，最终都以停药为终点，其中1例最初为轻微皮疹，与上述8例完成治疗病例程度相似，但患者于次日用药时，出现严重过敏性皮疹，停药治疗后好转，1例不良反应初期为轻微皮疹，虽立即停药，但仍发展为严重多形性红斑，尽管以轻度皮疹为表现的不良反应多数较轻，但仍应及时停药并密切观察、对症处理。在处理方式为立即停药的16例病例中，15例行对症治疗，转归良好，1例格林巴利综合征患者停药后病情加重，治疗无效死亡。

本次共纳入6例格林-巴利综合征不良反应病例，其中5例原发疾病为头部外伤或脑部病变，1例为面部神经炎，症状均出现于用药7 d后，均为进行性加重，最终均采取停药并予以对症治疗，立即停药与续用后停药各3例，5例转归良好1例病例死亡。死亡病例出现相关症状后立即停药，但未予以针对性治疗，2 d后病情加重，救治无效死亡。格林巴利综合征发病突然，病情较为严重，对于原发疾病为头、面部相关的患者更应密切关注，一旦出现疑似症状应立即停药，并积极治疗。

鉴于此次收集的病例较少，且部分患者基础资料不完善，以致分析结果不够详尽，但结果仍可以体现出GM1在临床使用中的不良反应类型和表现形式，同时在一定程度上反映了处置方式的不同在不良反应预后中的差别。而目前关于GM1所致不良反应的个案报道较少，出现在临床药效研究中的不良反应描述又较为简略，部分文献中对联合用药引起的不良反应，未能加以分析和甄别，对于不良反应分析、评价，并不能提供充分、严谨的研究资料，也是造成该药物不良反应未能引起足够重视的原因之一。

1 Newburn E N，Duchemin A M，Neff N H，etal．GM1 Ganglioside Enhances Ret Signaling in Striatum[J]．J Neurochem，2014，130(4) : 541

2 吴波，李力.单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗糖尿病周围神经病变80例疗效分析[J]. 中国老年学杂志，2011，3(31)，885-886

3 原春利. 单唾液酸四己糖神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效观察[J]. 现代医药卫生，2011，27(16)：2472-2743

4 孙平辉，付尧. 国产单唾液酸四己糖神经节苷脂治疗老年急性脑梗死的疗效[J]. 中国老年学杂志，2011，1(31)：134-135

5 侍晓萍,刘雪梅. 神经节苷脂GM1临床应用研究[J]. 中国医刊，2010，45(5)：24-25

6 Arconi S，De Toni L，Lovato.Expression of gangliosides on glial and neuronal in normal and Pathological adult human brain[J].J Neuroimmunol，2005，170(1/2)：115-121

7 张新波，汤乃梅，张席锦，等.神经节苷脂纯化方法的改进[J].生物化学与生物物理进展，1992，19(6)：477- 478

8 许正爱，刘艳荣.静脉输液药物致小儿不良反应80例原因分析[J].吉林医学，2006，27(6)：670-671

9 Lan di G D, Alessandro R, Dossi B C，etal.Guillairr Barre syundrome after exogenous gangliosides in Italia[J].B M J, 1993, 307( 6917) : 1463-1464

2015-10-28

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1006-5687(2016)02-0024-03