王志勇 曹籍文

（天津医科大学总医院麻醉科，天津 300052）

Notch信号通路与中枢神经系统疾病的研究进展

王志勇 曹籍文

（天津医科大学总医院麻醉科，天津 300052）

Notch信号通路在神经元和神经胶质细胞正常生长成熟和中枢神经系统疾病的发生发展中有重要地位。小胶质细胞是中枢神经系统中重要的神经胶质细胞，不但参与大脑的正常发育，而且与炎症性疾病的发生发展密切相关。直到最近才被公认Notch信号通路是小胶质成熟和活化的重要角色。本文综述了一些Notch信号通路在中枢神经系统疾病中的研究进展。

Notch信号通路；中枢神经系统疾病；小胶质细胞

1 Notch信号通路

1913年遗传学家Morgan和Bridges等在果蝇体内发现了一种基因，其部分缺失会在果蝇翅膀后端边缘形成锯齿状的缺口（notches），该基因也因此得名为Notch[1]。1个世纪以来，对Notch信号通路的研究也逐渐深入。这是一条在进化上高度保守，依靠慢转录反应激活的信号通路。它通过细胞间的相互作用调控细胞分化、决定细胞命运，进而影响胚胎发育和多种成体组织器官体内稳态[2]。

1.1 Notch信号通路的分子构成：Notch信号通路是已发现的最保守的信号通路之一，具有复杂的功能和相对简单的分子结构[3-4]。主要由受体、表达于相邻细胞膜上的配体、细胞内转录因子、下游效应分子和其他调节分子等组成[5-7]。

哺乳动物中有4种Notch受体（Notch1-4），所有的同源Notch受体都是Ⅰ型跨膜蛋白，均由胞外区、跨膜区和胞内区组成。配体在果蝇中为Delta和Serrate，在线虫中是Lag-2，因此也称DSL配体。哺乳动物中有5种同源配体，Delta样配体Dll-1、Dll-3和Dll-4，Serrate样配体Jagged-1和Jagged-2。DNA结合蛋白CSL{CBF-1/ Su（H）/ Lag-1}是脊椎动物、果蝇及线虫中的下游转录因子的缩写的组合，是Notch信号通路的初级效应分子。CSL与Notch蛋白的活化形式结合形成NICDCSL复合体。

1.2 Notch信号通路的激活途径：Notch信号通路的激活目前认为有两种形式：经典Notch信号通路途径和非经典Notch信号通路途径。

经典Notch信号通路途径也称核心途径，目前研究认为主要经过三步蛋白水解过程激活Notch通路，该过程是CSL依赖性的[6-8]。

S1裂解位点位于胞外区：Notch受体的前体在内质网中合成后，转移至高尔基体外侧网络完成糖基化，在未成熟阶段不具有活性。在Furin样转化酶的作用下，于S1位点裂解为两个亚基：碳端裂解产物为跨膜片段NTM（120 kD），氮端裂解产物为胞外区NEC（180 kD）。而后共同转移至细胞膜表面，以二硫键连接重新装配为异二聚体，成为可与配体结合的成熟的活化形式。

S2裂解位点位于胞外近膜区：Notch受体与配体结合后，在TNF-α转化酶（TACE）或金属蛋白酶（ADAM）的作用下，于S2位点裂解为两个亚基：碳端裂解产物为细胞外跨膜片段NEXT，氮端裂解产物被表达配体的邻近细胞吞噬。

S3裂解位点位于跨膜区：S2中的碳端裂解产物NEXT，在早老素γ-分泌酶复合体（presenilin-dependent gamma-secretase）作用下，释放出Notch受体胞内活性片段（Notch intracellular domain，NICD）和一个短的跨膜片段。

非经典Notch信号通路途径的不同之处在于，它可以通过与非经典形式的配体（Deltex、JNK等）结合，不经过Notch的三步蛋白水解过程，直接激活Notch信号通路。另外，一些情况下CSL也不参与非经典途径，这可能也从另一方面反映了NICD-RBP-Jκ可能与上游其他信号通路有交互作用[4]。

值得注意的是，Notch通路的活化形式是裂解后的胞内活性片段NICD，而不是Notch蛋白全长。通过各种方法，如使用γ-分泌酶抑制剂，可阻断NICD的产生并使NEXT积聚，而抑制NEXT产生则能减少NICD生成。这揭示了一个由配体诱导产生的Notch通路激活的蛋白裂解级联反应。

1.3 Notch信号通路的调控功能：Notch信号通路是通过相邻细胞间的相互作用，调控细胞命运的一种信号通路。可以将直接接收到的来自邻近细胞的信号转位至细胞核中，激活相关转录因子，达到精确调控细胞分化起始过程、决定细胞命运的作用。

三步蛋白水解后，裂解释放出的胞内活性片段NICD带有核定位信号，可以不经其他信号转导分子的作用而直接进入细胞核，通过其RAM结构域与DNA结合蛋白RBP-Jκ/CBF-1相互作用，调节下游目的基因的表达水平。除自身的转录激活域外，还可以通过募集其他共激活因子如MAML1（Mastermind-like 1），激活下游基因的转录。

目前认为在哺乳动物，受RBP-Jκ调控的基因主要是Hes（Hairy/Enhancer of split family）家族基因。这些基因编码碱性螺旋-环-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）转录因子，它们可调控下游靶基因的表达[9]。

Notch通路的下游靶基因已部分被发现，包括Hes-1、Hes-5、NF-κB、CyclinD1和C-myc等。Notch通路与其他细胞信号通路的交互作用可能相当复杂。目前在神经干细胞和肿瘤细胞研究中，Notch通路与NF-κB、Wnt、TGF/BMP、TLR等通路的相互作用已经被证实[10]。

2 Notch信号通路与中枢神经系统

在中枢神经系统中，Notch通路相关受体和配体不但在胚胎期表达，而且在成体动物的中枢神经系统中也发挥重要作用[11]。从出生直至死亡，Notch信号通路都活跃的参与机体自细胞结构到神经系统功能的动态变化。

2.1 Notch信号通路与胚胎发育期的中枢神经系统：在脊椎动物的中枢神经系统发育过程中，原始的神经上皮细胞主要分化为两个细胞系：神经元和神经胶质细胞。神经元自胚胎期生成，从多潜能祖细胞逐渐分化发育。经过数次有丝分裂后，它们迁移至最终的目的地——脑室结构，在那里它们将完成晚期分化并整合到大脑神经元回路。相比之下，神经胶质细胞在增殖期脑室管膜下区生成，而这个时间远远晚于神经元生成，大约发生于胚胎晚期或生后早期，甚至幼儿期[12]。在胚胎期的大脑，细胞间信息交互达成的调节作用，对确保大脑的正常发育起到至关重要的作用。Notch信号通路是促进祖细胞多样化的重要途径之一，可抑制神经元分化，促进包括星形胶质细胞在内的许多胶质细胞亚型的分化[13]。

2.2 Notch信号通路与成体动物的中枢神经系统：在过去的几年里，关于Notch信号通路在成体动物大脑中的研究显著增多。有越来越多的证据表明，Notch通路的作用并不局限在干细胞和多源祖细胞时期，而是贯穿了包括迁移和有丝分裂后期的神经细胞和神经胶质细胞的生命周期全程。在成体动物的大脑，Notch通路通过前体细胞发挥核心作用，启动多个进程，包括：细胞迁移、形态改变、亚硝酸化重构、神经突触可塑性变化、未成熟或成熟神经元活化等。在少突胶质细胞的前体细胞分化为成熟的少突胶质细胞的过程中，Notch信号通路不同程度的激活将发挥截然相反的作用[14]。在多发性硬化症中，Notch通路的再表达伴随着MS损伤，并且阻断少突胶质细胞的分化进程。这些证据表明Notch通路可能在神经脱髓鞘疾病中负主要责任[15]。

针对Notch通路在中枢神经系统多种细胞亚型中的表达和不同作用，越来越多的研究论证了Notch信号通路与中枢神经系统疾病的相关性。

3 Notch信号通路与中枢神经系统疾病

3.1 Notch信号通路与阿尔兹海默病：阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑是其特征性的病理改变之一。在成人大脑有丝分裂后期的神经元中，Notch蛋白与早老素蛋白（PSs）共表达，并在生理上和功能上相互作用。如上文所述，早老素蛋白是γ-分泌酶复合体中的催化元件，在NICD生成过程中起重要作用。γ-分泌酶复合体也参与淀粉样蛋白前体（amyloid precursor protein，APP）生成β淀粉样多肽的蛋白水解过程[16]。β淀粉样蛋白可积聚沉积于脑内。

PSs基因突变导致少见的家族性阿尔兹海默病（familial Alzheimer's disease，FAD），其特点是淀粉样蛋白中Aβ42或Aβ40的比例增高。最近的研究显示，神经干细胞中家族性阿尔兹海默病PS1基因表达将导致神经干细胞更新功能受损，降低γ-分泌酶介导的Notch通路蛋白水解[17]，说明抑制Notch信号通路可能对FAD中的神经退行性病变起直接作用。神经新生和神经干细胞更新都是γ-分泌酶活性依赖性的过程；然而，相关数据显示神经干细胞更新并不完全依赖Notch信号通路，还有赖于γ-分泌酶作用的其他底物[18]。人类阿尔兹海默病患者的神经新生状态在目前的一些研究成果中并不一致，Jin等[19]称其在海马中升高，其他研究认为并无显著差异[20]。

在这种情况下，最近证实了Notch信号通路激活抑制了胰岛素降解酶（IDE）的转录，金属蛋白酶参与β淀粉样蛋白在脑内的蛋白水解，这为AD散发病例中Notch通路激活与β淀粉样蛋白沉积的关联提供了新的证据[21]。存在结果一致的实验证据表明，γ-分泌酶介导的Notch信号通路激活加重患者脑损伤和功能转归，证实Notch通路在AD发病机制中的潜在作用，为临床转化提供了依据[22]。

3.2 Notch信号通路与CADASIL：伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL，Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy）是最常见的成人性血管性痴呆，是由于位于19号染色体上的Notch-3基因突变所致的遗传性脑小血管疾病[23-24]。Notch-3受体是血管平滑肌细胞（vSMCs）分化和成熟所必须的[25]，同时vSMCs也是Notch-3在人体的最主要表达部位[26]。CADASIL的关键病理特征包括vSMCs缺乏和Notch-3胞外结构域（ECDs）在血管平滑肌细胞膜外过度积累[23,26]。到目前为止，在Notch-3超过170个突变位点被确定是与不同谱系的CADASIL相关[27]。

尽管Notch-3突变与CADASIL的关系已经相对完善，但是潜在的分子机制仍在研究中。与阿尔兹海默病相似，研究者设想过在CADASIL中，功能片段增加或减少的作用[28]。可能的情况是：不成对的半胱氨酸残基片段导致Notch-3胞外结构域的错误折叠，可能通过影响Notch信号通路的细胞通信、转录后修饰、S1裂解或配体结合[29]，最终影响血管平滑肌细胞成熟和小动脉功能。然而，体外下游受体基因分析实验指出，野生型和多数CADASIL相关的Notch-3受体突变并无显著性差异。唯一的例外是与配体结合相关的结构域的突变。通过报告基因检测技术发现目的基因活性下降，可能与CADASIL早期发病有关。此外，尽管Notch-3完全缺失导致小鼠模型小动脉结构和功能的改变，并且增加小鼠对脑卒中的易感性，但是并不导致与CADASIL相关的症状[25]。因此，单独的Notch-3功能缺失并不导致患病。与这个想法一致，疾病相关的Notch-3受体基因突变可以治疗小动脉缺陷的Notch-3基因敲除小鼠[30]。Notch-3胞外结构域突变和蛋白质合成特异性的改变血管平滑肌细胞的功能，进而导致疾病，是仍需阐明的问题。目前尚不清楚，Notch-3突变是否通过影响正常Notch信号通路和（或）其他细胞的信号通路导致疾病。无论如何，这些研究均显示正常Notch信号通路在维护血管平滑肌细胞和小动脉功能方面的重要作用。

3.3 Notch信号通路与脑肿瘤：最常见的原发性脑肿瘤在成人和儿童分别是神经胶质瘤和髓母细胞瘤。这些肿瘤被认为起源于神经胶质细胞，Notch信号通路在发病过程中起着重要的作用。最近的研究结果表明，Notch信号通路失控可能导致潜在的恶性肿瘤。越来越多的证据[31]指向肿瘤干细胞在神经胶质瘤和髓母细胞瘤的发生发展中的重要地位。对人类患者的研究表示，神经胶质瘤细胞中Notch-1的mRNA和蛋白表达水平升高，明显高于相邻或正常组织。此外，这种上调与疾病的严重程度呈正相关。

神经胶质瘤细胞的生长特性和基因表达模式与正常神经干细胞相仿。某些配体被认为对Notch信号通路在神经胶质瘤中的激活起关键作用。配体的可能来源是与Notch受体表达阳性的肿瘤细胞相邻的内皮细胞[32]。细胞外基质也可能提供配体，如基质蛋白Fibulin3在正常大脑中缺失但在神经胶质瘤中高表达。Fibulin-3的表达水平呈现为Notch基因表达水平依赖性[33]。

Notch信号通路还参与肿瘤血管生成，调节血管内皮生长因子（VEGF）的作用[34]。通常认为VEGF诱导内皮细胞中配体DLL4生成，进而促进Notch信号通路激活，VEGF3下调，内皮细胞出芽生成[35]。此外，Notch通路也通过上调Hes-1促进小脑颗粒细胞增殖。实验证明[36]，运用Notch通路的抑制剂可减少肿瘤恶化和转移。

3.4 Notch信号通路与脑缺血：缺血性脑损伤，是一种突然起病的，以脑血液循环障碍为特征的疾病，也称脑卒中（stroke）。目前在啮齿动物体内，关于Notch通路与脑缺血的研究中呈现了截然相反的结果：一些报道称[37-38]，Notch通路对神经祖细胞增殖和生存率有益；另一些报道[39-40]阐述了Notch通路的不利影响。这说明，Notch通路的表达在大脑总体有较大的变化。前文提及过，Notch通路可能在不同类型的细胞有不同的表达。除了神经元和星形胶质细胞，Notch通路在内皮细胞[41]和少突胶质细胞[42]均有重要作用。Notch通路在不同细胞的表达水平不同，可能使其具有多效性的作用潜能。

试举1例，Notch通路通过不同的途径，影响脑卒中小鼠模型的功能转归。其一，Notch-2在神经元中的表达与脑卒中后凋亡水平相关[39]，神经元中Notch通路激活使其更易于发生细胞凋亡，说明Notch通路失活可能对神经元的细胞自主凋亡提供保护作用。其二，Notch通路通过增加免疫细胞对梗死区域的渗透性增加炎性反应[40]，通过抑制小胶质细胞的反应，以非细胞自主性的途径减少神经细胞凋亡。其三，Notch通路可能通过反应性胶质增生，参与神经创伤或疾病[43]，这些结果符合NICD在未受损伤的大脑的表达水平。

3.5 Notch信号通路与其他疾病：Notch基因几乎表达于人体的所有器官，贯穿于胚胎和成年的全过程。除上文所述的Notch通路与中枢神经系统疾病之外，Notch与人体多种疾病有着密切的相关性，如胚胎发育异常、T-ALL、肿瘤、心血管疾病、骨病、肾病、口腔疾病等等。许多尚未明确的问题，有待研究者们继续探讨。

4 抑制Notch信号通路在中枢神经系统疾病治疗中的展望

4.1 Notch通路阻断剂——DAPT：对于调节Notch信号通路的药物的探索最初起源于对阿尔兹海默病的研究。其病理特征是淀粉样前体蛋白（APP）在跨膜结构域附近发生蛋白水解，生成β淀粉样蛋白，进而形成淀粉样斑块，沉积于脑组织中[44]。作用于APP的是一种多蛋白天冬氨酰蛋白酶复合体，即γ-分泌酶。γ-分泌酶复合体有四个亚单位组成，包括Presenilin、Nicastrin、Aph-1和Pen-2。除了在阿尔兹海默病发生中作用，还参与Notch通路激活过程[44]。这种蛋白水解机制的发现，使研究者们对γ-分泌酶抑制剂（γ-secretase inhibitors，GSIs）表现了浓厚的兴趣，并以此为出发点进行预防及治疗阿尔兹海默病的研究。

如前文所述，γ-分泌酶在Notch信号通路激活过程中发挥着极为重要的作用。多种γ-分泌酶抑制剂已被研发和使用，目的是以γ-分泌酶为作用靶点阻断Notch信号通路。其中DAPT是最为有效的特异性的γ-分泌酶抑制剂，被广泛应用于实验研究领域。

由于γ-分泌酶作用于多种蛋白底物，对于治疗阿尔兹海默病的研究已经转向了特异性作用于淀粉样前体蛋白的药物[45]。但是γ-分泌酶抑制剂DAPT在对Notch通路的实验研究中仍是不可缺少的。

4.2 Notch通路相关的治疗策略的展望：关于Notch通路的研究已经持续了1个多世纪。在过去的10年里，对于Notch通路与疾病的关系和治疗手段方面取得了快速的进展。大多数与Notch通路直接相关的治疗策略都涉及到γ-分泌酶抑制剂，或者其他特异性的抑制Notch受体、配体或其他通路作用元件的手段。有一些不常见的方法也取得了满意的效果，例如：通过Notch-1胞外结构域的表达抑制肿瘤生长和血管新生[46]、抑制Notch蛋白水解中的金属蛋白酶[47]、表达Mastermind的负向作用片段[48-49]等。

这些治疗策略都表现了Notch通路在实际应用中的巨大潜能，也提示研究者们，对Notch通路相关疾病的研究有迫切需求。

5 小 结

Notch信号通路在中枢神经系统中的作用，就如同是一个刚刚被打开的潘多拉的盒子。Notch信号通路在中枢神经系统的正常发育和疾病发生发展中具有重要地位，对其作用机制、生物学影响和生理意义的研究可能还需要研究者们在未来几年内付出相当大的努力。这些可能为未来治疗Notch信号通路相关性的神经系统疾病提供许多有价值的信息。

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Progress of Notch Signaling Pathway and Central Nervous System Diseases

WANG Zhi-yong, CAO Ji-wen
(Department of Anesthesiology, General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300052, China)

Notch signaling pathway is a major player in normal development in neurons and neuroglia cells as well as disorders of central nervous system.Microglia, one of the major types of glial cells in the CNS, mainly related to normal brain development and inflammatory diseases. It has been only recently recognized that Notch signaling pathway plays an important role in the maturation and activation of microglia. This review enumerates the recent progresses of Notch signaling in central nervous system diseases.

Notch signaling pathway; Central nervous system disease; Microglia

R614

A

1671-8194（2017）26-0018-04