朱姗姗，周莹莹，耿士忠，潘志明，焦新安



猪沙门菌疫苗研究进展

朱姗姗，周莹莹，耿士忠，潘志明，焦新安

沙门菌病是一种重要的人兽共患病，我国是猪肉消费大国，受污染的猪肉是沙门菌病的主要来源，目前国内外有许多猪沙门菌疫苗在被使用。在欧洲现流行的猪沙门菌疫苗为减毒活疫苗，能减少沙门菌在猪体内的定殖，并能在二次免疫后诱导高效的抗体免疫应答。接种疫苗并非万无一失，问题就在于，当沙门菌的血清型与疫苗的抗原不相同时，对沙门菌的防控效果就较差，现阶段对猪疫苗交叉保护研究较少。本文就猪沙门菌疫苗的研究进展进行了综述。

沙门菌；猪；疫苗

Support by the:Agro-scientific Research in the Public Interest(301403054);New century talent support program of Ministry of Education(NCET-12-0745);The month batch of "six-high-level-talents"in Jiangsu province (NY-028);The two phases of construction project of dominant subjects in Universities of Jiangsu province (2014)

Corresponding autbor:Pan Zhi-ming,Emial:zmpan@yzu.edu.cn

沙门菌能够感染人和动物引起严重的危害而被广泛重视，是公共卫生学上具有重要意义的人兽共患病原菌之一。猪肉产品在人们消费比例中占较大部分，因此，在猪肉产品生产过程中，沙门菌的控制对公众健康和动物健康都是必要的。大部分猪沙门菌的感染通常是持续的且没有明显症状，沙门菌可以通过多种途径侵入动物体内，但主要是通过污染食物或水经口传播定殖于动物体内并可以在环境中长期存在。这就表明要有效地控制沙门菌需要多种措施相结合，抗生素的治疗虽然能获得一定的效果，但极易导致多重耐药的菌株产生及肉产品中的药物残留。目前，疫苗接种是控制沙门氏菌病的最适宜的方法。

1 猪沙门菌疫苗

1.1 研究背景

在商业化生产猪产品的行业中有一个持续多年的问题，即沙门菌的感染。在对欧盟的研究中发现，继鸡蛋之后家禽和猪肉是人类罹患沙门菌病最常见的沙门菌来源。在欧洲和澳大利亚最常被分离到的血清型是鼠伤寒沙门菌和德尔卑沙门菌，宿主适应性猪霍乱沙门菌很少被报道，但在北美洲和亚洲仍较频繁的被发现。最近的报道显示，在欧盟牲畜屠宰时回盲肠淋巴结沙门菌的分离率在0%～29%之间[1]。另外一些在亚洲、北美和非洲的牲畜加工调查结果相似，说明沙门菌的传播是很常见的，但并不引起明显临床症状。

虽然现代许多猪肉生产设备实行高标准的生物安全隔离，但集成化的生产使得沙门菌持续增长并长期存在。可以确定的是生产设备的污染使得畜产品不断处于沙门菌污染的危险之下。然而，彻底阻断沙门菌繁殖在生产实践中是很难成功的；在断乳期或许可以实现沙门菌和种畜群的隔离，但是环境中一波又一波的沙门菌会侵入种畜群，而且限制沙门菌通过母乳传递到仔猪会降低“群体免疫”的效果[2]。

沙门菌疫苗运用的目的是临床疾病的控制和减少亚临床疾病的传播，现代养猪业使用的沙门菌疫苗通常被用来抑制排菌和减少在畜群中的持续感染。疫苗接种的理想情况是能够控制多种常见血清型的病原菌，但是这些病原菌往往属于不同血清群，在交叉保护方面会出现问题。并且所有疫苗的接种在屠宰前后不能对沙门菌检测产生任何不良影响。

在早期，人们发现人们发现应用引起疾病爆发的细菌本身作为灭活疫苗，比其它疫苗或措施能更快速有效地起到干预作用。灭活疫苗可以精确剂量的给个体注射，并且没有毒力恢复的风险。上世纪80年代人们又将注意力转向亚单位疫苗，该种疫苗只含诱导保护性免疫应答所必须的免疫原，不能引起高水平的抗体应答抵抗沙门菌的感染；亚单位疫苗作用的发挥需要佐剂或转运系统的参与；产品的研发费用通常都较高；需多次免疫才能达到有效保护。随后利用现代DNA重组技术生产的活疫苗能够刺激体液免疫和细胞免疫，达到更好的免疫效果。只是活疫苗菌株的开发、测试和获得许可比非活疫苗要更加繁琐。

1.2 疫苗的研发

猪沙门菌疫苗的开发途径有很多种，候选疫苗的保护效力的评价要充分考虑到实地应用的情况。接种剂量、途径和接种频率要根据候选疫苗的性质决定，这往往需要一定数量的反复试验。

有许多途径使活疫苗候选株减毒。如代谢突变，aroACD基因的缺失突变对芳香族氨基酸的合成产生影响，purABEH基因和galE基因分别影响着嘌呤合成和半乳糖-葡萄糖代谢，cya(腺苷酸环化酶)和crp(cAMP受体蛋白)是重要的全局性调节因子，这些与代谢相关基因缺失都会导致代谢障碍而导致毒力的下降[3]。另有其它一些基因突变会影响到疫苗候选株在体内的存活或侵袭能力，如cpxR(调节外膜菌毛)、lon(影响在巨噬细胞内的定殖和复制)基因和znuABC基因(锌转运操纵子)[4-5]。其它引起明显减毒途径的包括“代谢漂移”突变，会降低增长速率与抗生素耐药性，还有化学突变导致营养缺陷，有特定生长需求。候选疫苗轻度减毒可能导致接种后产生较严重的临床症状，同时过度减毒会导致免疫刺激的不够充分，达不到免疫接种的效果。相较于灭活疫苗，活疫苗优点在于一旦疫苗菌株定殖成功就能刺激产生大量黏膜抗体IgA，该抗体在限制病原体在黏膜表层定居起关键作用。

疫苗的研究过程中佐剂是不可缺少的，传统佐剂作用是使抗原固定并增强抗原在组织中的呈递。另一潜在的佐剂是生物科学与物理技术的完美结合，即抗原纳米粒子聚合物；它能被抗原呈递细胞捕获并能够特定刺激某些TLR。当抗原和协同刺激分子如鞭毛、甘露糖胺同时安装在纳米粒子聚合物上，这样的纳米粒子聚合物再口服免疫小鼠，可促进强烈的免疫应答，促进Th1模式的免疫应答和粘膜免疫的应答[6-7]。

某些研究希望沙门菌疫苗还能有一个特殊标识，那就是疫苗免疫产生的免疫学应答和在环境中持续感染产生的免疫应答要能区分开。如果是早期接种疫苗来减少和预防沙门菌感染，并在屠宰前血清中沙门菌阳性反应已经降到最低，那就不会对沙门菌的血清检测产生影响，但是，往往在养殖过程中会多次注射疫苗以防止后期沙门菌感染。所以，如果需要在饲养期间需要免于沙门菌感染并能简单区分受感染牲畜，那么DIVA疫苗是一种很好的选择[8]。

2 猪沙门菌疫苗的运用

2.1 怀孕母猪的疫苗接种

Wales等[9]总结了在牲畜早期阶段消除沙门菌问题在生产中是非常可取的，仔猪可通过接种过疫苗的母体被动获得免疫。Chu等[10]的研究也有相似结论，利用crp基因缺失突变构建猪霍乱沙门菌活疫苗。实验验证，给怀孕母猪高剂量接种该活疫苗后，可诱导母体高抗体应答，可以防止仔猪沙门菌感染，并且没有返毒现象发生。体外T细胞增值实验也证实该减毒活疫苗足以保护仔猪抵抗异源高毒力菌株的攻毒。因此该crp基因突变是很有前景的减毒候选活疫苗。Roesler等[11]研究灭活疫苗，用怀孕母猪接种疫苗与对照组的服用恩诺沙星抗生素母猪和哺乳期仔猪比较，来评价疫苗的作用。采集粪便样品和血清分析发现在接种疫苗母猪的小猪粪便中未发现沙门菌，相反，长期服用抗生素的对照组分离率为47.4%；ELISA检测显示接种过疫苗的母猪后代的IgA、IgG水平明显降低，说明给怀孕母猪接种疫苗的策略能有效减少后代的沙门菌感染。Matiasovic等[12]研究母源性免疫对小猪非伤寒沙门菌攻毒的实验评估，新生小猪在出生4日后口服攻毒鼠伤寒沙门菌获得高水平的IgG和IgA应答。在回肠和盲肠中鼠伤寒沙门菌的载菌量比未接种疫苗对照组低。这说明经初乳免疫的仔猪能够有效减少沙门菌感染。

Hur和Lee等[13]给怀孕母猪口服减毒鼠伤寒沙门菌(Δlon,Δcpx)，在仔猪一周龄攻毒，接种疫苗的母猪后代的临床疾病和排菌都有所减少。该研究还显示，要完全保护小猪免受沙门菌侵害需要母猪与仔猪同时接种疫苗。Eddicks等[14]研究了商品化疫苗“Salmoporc STM”，该疫苗为双营养缺陷型鼠伤寒活疫苗。在小猪3日龄和21日龄口服该疫苗，在7周龄时用鼠伤寒沙门菌DT104攻毒试验，结果显示：接种疫苗的仔猪，临床症状、排菌、组织入侵都有所降低。同时发现，在母猪分娩前经肌注接种疫苗，可以减少疫苗菌株对小猪组织侵染，并且不会影响在仔猪断奶后的攻毒实验中的保护力。

2.2 断奶仔猪的疫苗接种

经观察研究，7周龄仔猪肠道的免疫细胞群体已经和成年猪相似，而且一些细胞亚群如CD4+淋巴细胞在更早时期已经和成年动物相似了。Roesler等[15]人用代谢漂移突变gyrA-cpxA-rpoB鼠伤寒沙门菌减毒株，4周龄仔猪经口服免疫三周后以鼠伤寒DT104攻毒。对照组在2-4天内集中出现严重的临床疾病，而免疫组90%的仔猪没有任何临床症状；细菌在免疫组器官内的定殖率和对照组相比分别是42.5%和87.5%；同时作者还发现接种疫苗的动物IgA、IgG表达水平较高，而IgM抗体含量较低。另一更详细实验应用无致病力的SC-54猪霍乱沙门菌活疫苗，Roof等[16]给3-4周大仔猪滴鼻接种该疫苗，在免疫后2周、8周和20周进行攻毒，定量采集肺、肝、脾、肠系膜淋巴结、回肠、结肠等数十种临床样品。与对照比相比接种疫苗组这些器官中载菌量都一致减少，尤其是肠系膜淋巴结、肺和回肠的细菌数量明显减少，且疫苗组未出现临床疾病症状。

Lumsand等[17]用鼠伤寒沙门菌aroA基因突变株给5-6周龄仔猪和雏鸡两次注射免疫，分别是109CFU和108CFU，接种突变株两周后在动物粪便与泄殖腔中没有检测到变异菌株，说明安全性较好。二次免疫后一周以鼠伤寒沙门菌给仔猪攻毒，三周后给雏鸡攻毒；免疫组仔猪比未免组仔猪的排菌明显减少，免疫后的雏鸡排菌量也减少但并没有明显差异。Coe等[18]用剖腹产禁食初乳的仔猪用鼠伤寒ΔcyaΔcrp缺失突变株免疫，后用该突变株的亲本进行攻毒。攻毒后发现免疫组回肠中鼠伤寒沙门菌载菌量比未免疫组低100-1 000倍，并攻毒菌株在肝脏、脾脏和回结肠淋巴结中的清除速度快于未免疫组。该实验说明鼠伤寒ΔcyaΔcrp缺失突变株可以有效保护仔猪对野生亲本株的攻毒并能减少野生鼠伤寒沙门菌在猪中的感染。Barrow等[19]相关报道aroA基因突变株实验结果与Coe等结果相似。

Springer等[20]应用商品化的鼠伤寒活疫苗“Salmoporc STM”在3-4周龄的仔猪经2种方案接种疫苗：1.两次口服接种STM，其间间隔3周；2.一次口服接种STM，三周后经肌注接种该疫苗，5-6周后用鼠伤寒沙门菌DT104口服攻毒。两组实验都设有不接种疫苗的对照组来评价该活疫苗的功效。结果显示回肠盲肠沙门菌数量明显减少，并且免疫6周后的血清中的抗体不会影响沙门菌检测。而Selke等[21]人认为接种疫苗虽能减少沙门菌的定殖和排菌，但会干扰血清检测，所以疫苗应用已受干扰。Selke等着手开发1种阴性标记的可区分感染动物的疫苗(DIVA)。经免疫蛋白组学方法、二维凝胶电泳、免疫印迹和四极串联质谱法确定了ompD蛋白可以作为一个合适的标记。应用等位基因交换法构建了SalmoporcΔompD缺失突变株，经研究该缺失株对小鼠毒性与Salmoporc STM相似。仔猪口服该突变株免疫后用鼠伤寒沙门菌DT104攻毒；结果标明：突变株能显著减轻临床症状，降低在淋巴结和肠道定殖；运用肽点正列分析ompD抗原表位可以区分被感染动物和被免疫动物状态(DIVA)，Selke等认为该候选疫苗有巨大研发潜力。关于新兴的DIVA鉴别疫苗De Ridder等[22]也有相关报道，以商品化疫苗Salmoporc STM构建了LPS相关基因rfaJ的缺失突变株SalmoporcΔrfaJ。设计了多组比较试验，口服免疫两周后模拟实地实验，用鼠伤寒沙门菌112910a口服攻毒实验组中的任意4只，24 h后放回各自组中，观察各组沙门菌传播程度、临床症状、排菌、组织定殖和采集血液样本检测DIVA效果。结果显示：DIVA疫苗+丁酸钙盐涂布饲料组的沙门菌排菌和组织定殖较阳性对照组有明显降低，并在攻毒前的血清检测中呈阴性。结果说明，接种疫苗和饲料丁酸钙盐的补充在限制沙门菌在猪群中传播是有用的，其效果比单用疫苗更显著。另外，给成年猪接种疫苗极少见的，相关报道也较少，此时接种疫苗的效果和意义不大。

3 猪沙门菌疫苗的延展应用

3.1 疫苗的交叉保护 疫苗的评价不得不提到交叉保护的能力，在疫苗持有对相应血清型病原菌保护力的同时进一步取得对不同血清型间的交叉保护能力将更能提高疫苗接种价值。相关研究如下：Groninga等[23]用断奶的或是3周大的仔猪接种一个安全的猪霍乱沙门菌疫苗，接种疫苗两周后用从环境中分离到的德尔卑沙门菌滴鼻攻毒。攻毒后第2/4/6周分别安乐死处理一部分仔猪。虽然该研究的猪数量较少不足以得出确切结论，但是仍可看出接种疫苗的仔猪的德尔卑沙门菌的再分离率明显低于未免疫对照组。如前文提到的SC-54减毒猪霍乱沙门菌疫苗和ΔcyaΔcrp双缺失的鼠伤寒沙门菌疫苗，这些疫苗候选株也用于研究疫苗的交叉保护，不完全统计显示疫苗在交叉保护方面有一定作用但结果并不一致，当攻毒菌株的血清型与疫苗的血清型差异较大时，交叉保护的作用并不理想。相关报道文献也较少，多以小实验穿插在文章中，该领域需更多进一步的研究。

3.2 疫苗的实地应用 疫苗的开发最终目的是能应用于现代养殖，给牧场和养殖场提供最好的免疫保护。实地应用和实验室封闭的仅一次的攻毒实验差别较大，实地环境更加复杂多变。较早期灭活疫苗实地运用实验记载较少，效果也不明显。

较近期的研究如Arguello等[24]进行了田间试验评价了鼠伤寒沙门菌灭活疫苗对育肥期种猪的功效。4个农场超过六千头猪，在运用佐剂的情况下，疫苗能减少鼠伤寒沙门菌的感染和排菌，解剖结果发现在肠系膜淋巴结和回肠中的定殖也明显减少，但是对其它血清型的沙门菌就没有明显的效果。2001年Maes等[25]研究双缺失减毒猪霍乱沙门菌活疫苗(Argus SC)在380头猪中保护力，这些猪被随机分为两组，一组在第3周和第6周口服接种疫苗，另一组不接种疫苗。每组在第3周、第10周第16周和24周、采集血液测试血清中沙门菌抗体。结果显示：接种疫苗组淋巴结中的阳性率是0.6%，而对照组阳性率是7.2%。研究证明该减毒猪霍乱沙门菌疫苗能降低猪群中沙门菌的流行。2015年在意大利北部多个牧场实地研究中报道，应用鼠伤寒疫苗和氧化铝佐剂以减少牧场动物的患病率。农场中动物本身是有临床疾病发生的，给怀孕母猪和仔猪接种疫苗后评估母猪和它们后代到屠宰时的粪便及器官中沙门菌量。结果显示：接种疫苗后排菌和组织定殖都显著减少，在屠宰时肉产品的污染率也下降了。

4 讨 论

从攻毒实验中的数据证明，细胞介导免疫反应和分泌抗体的体液免疫对疫苗接种能否有效防御临床疾病和亚临床症状是非常重要的。同时，初乳中有效的粘膜免疫球蛋白的被动转移，能有效预防仔猪在断奶前的沙门菌感染。大多数试验研究报告模式都是关于给幼年猪的接种疫苗，数周后用一次高毒力菌株攻毒，随后几周进行监测和采样来评价疫苗的效果。尽管报道的实验结果数据有很大差异，但这些数据已经说明疫苗是预防和减少沙门菌感染的有效措施。有很多领域革新可以明显促进沙门菌疫苗的创新和传播，在国外已经有一些试验成功并在商品化生产的有效的DIVA疫苗，该疫苗已经被证明在高度健康状况的种畜群中鉴别效果特别明显，而国内能够快速区分自然感染动物的DIVA疫苗研究仍有巨大空白，研究前景广阔。

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Development of swineSalmonellavaccine

ZHU Shan-shan, ZHOU Ying-ying, GEN Shi-zhong, PAN Zhi-ming, JIAO Xin-an

(JiangsuKeyLaboratoryofZoonosis,JiangsuCo-innovationCenterforPreventionandControlofImportantAnimalInfectiousDiseasesandZoonoses,YangzhouUniversity,Yangzhou225009,China)

Salmonellais an important zoonosis. China is the largest pork consumer. Contaminated pork is the main source ofSalmonelladisease at home and abroad. There are many swineSalmonellavaccine in use in Europe. Now the current swineSalmonellavaccine is a live attenuated vaccine,Salmonellacan reduce colonization in pigs, and can induce immune response efficiently after the two immunizations. The control effect is poor, at this stage of swine vaccine cross protection research,type ofSalmonellaand vaccine antigen are not the same. This paper reviews the research progress of swineSalmonellavaccine.

Salmonella; swine; vaccine

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.06.015

潘志明，Email:zmpan@yzu.edu.cn

扬州大学，江苏省人兽共患病学重点实验室，农业部农产品质量安全生物性危害因子(动物源)控制重点实验室，农业和农产品安全国际联合研究教育部实验室,江苏省动物重要疾病与人兽共患病防控协同创新中心，扬州 225009

R378

A

1002-2694(2017)06-0548-05

2016-11-17 编辑：李友松

公益性行业(农业)科研专项(201403054)；教育部新世纪优秀人才支持计划项目(N CET-12-0745)；江苏省第九批 “六大人才高峰”高层次人才项目(NY-028)；江苏省高校优势学科建设工程二期项目(2014年)