李锁 李志量 荆可 向睿宇 冯素英

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所皮肤科

炎症性肠病的皮肤表现

李锁 李志量 荆可 向睿宇 冯素英

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所皮肤科

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一类病因和发病机制尚不明确的慢性非特异性肠道疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）和克罗恩病（Crohn disease）。目前普遍认为，环境、基因、免疫及肠道微生态共同作用，致使遗传易感个体肠道免疫系统对肠腔内抗原，如食物代谢成分或肠道共生微生物等产生异常免疫反应［1］。高达40%的炎症性肠病患者可并发肠外表现，肠外表现的临床谱非常广泛，其表现有时甚至比IBD本身更为严重［2］。肠外表现中皮肤是常受累的器官之一，大约有22%～75%的克罗恩病患者和5%～11%的溃疡性结肠炎患者合并皮肤表现，并随疾病病程的延长出现比例会进一步增加［3］。炎症性肠病的皮肤表现可分为4类：①特异性皮肤表现：与炎症性肠病有相同的组织病理学改变；②反应性皮肤表现：由肠道菌群和皮肤共同抗原导致的异常免疫反应引起；③相关性皮肤表现：与炎症性肠病的特殊HLA基因表达和慢性炎症状态有关；④继发性皮肤表现：与营养素缺乏或药物诱发有关［4⁃5］。

一、特异性皮肤表现

特异性皮肤表现的组织病理和克罗恩病肠道病理表现一致，为非干酪样肉芽肿伴真皮层多核巨细胞、淋巴细胞、浆细胞或嗜酸性粒细胞等浸润，这类皮肤表现只出现在克罗恩病患者［6］。根据皮肤受累的位置不同，可分为连续性皮肤表现及皮肤转移性克罗恩病（metastatic Crohn disease）。

1.连续性皮肤表现：主要分布在消化道连续部位，可分为口咽部克罗恩病和肛周克罗恩病。口咽部克罗恩病通常早于典型的肠道症状数月至数年，其表现和严重程度与潜在的肠道疾病的活动无明显相关性。约8%～9%的克罗恩病患者可以出现口咽部克罗恩病，通常认为是肠道肉芽肿性病变的延伸，主要表现为口角炎、口唇溃疡、齿龈或黏膜鹅卵石样结节及下唇皲裂，通常伴有疼痛并影响进食［7］。约25%～80%患者合并肛周克罗恩病，以成年人常见，最常见表现为肛周瘘管、肛周脓肿，还可出现水肿型皮赘、肛裂、肛周狭窄和大便失禁［8］。

2.皮肤转移性克罗恩病：皮损主要分布在下肢或易摩擦部位，通常见于结肠受累的患者。其临床表现多样，可为红斑、脓疱、结节、溃疡、乳头瘤样增殖、脓肿等表现，与蜂窝织炎、丹毒、化脓性汗腺炎等不易区分，需要依靠病理诊断［9］。

二、反应性皮肤表现

IBD中克罗恩病和溃疡性结肠炎患者均可出现反应性皮肤表现，其组织病理表现与肠道非干酪样肉芽肿病变不同，以中性粒细胞浸润为主，无原发感染。该类皮损与IBD黏膜固有免疫及自身炎症有密切关联，目前认为是由肠道菌群和皮肤共同抗原导致的异常免疫反应引起，主要包括：坏疽性脓皮病、增殖性脓性皮炎-脓性口炎、增殖性脓皮病、增殖性脓性口炎、Sweet综合征、阿弗他口腔炎、阿弗他腺周炎、肠道相关性皮病-关节炎综合征（bowel⁃associated dermatosis⁃arthritis syndrome，BADAS）、滑膜炎-痤疮-脓疱病-骨肥厚-骨 髓 炎 综 合 征（synovitis⁃acne⁃pustulosis⁃hyperostosis⁃osteomyelitis，SAPHO综合征）、无菌性化脓性关节炎-坏疽性脓皮病和痤疮综合征（pyogenic arthritis⁃pyoderma gangrenosum⁃acne，PAPA综合征）、无菌性脓肿综合征等［10］。

1.坏疽性脓皮病：在IBD患者皮肤表现的比例仅次于结节性红斑，约占IBD皮肤表现的1%～3%；好发于20～50岁的女性，多见于溃疡性结肠炎患者，通常出现在溃疡性结肠炎发病后，严重程度与IBD活动度之间的关系尚有争议。与经典坏疽性脓皮病相比，IBD相关坏疽性脓皮病最常见的临床表现为溃疡型和脓疱型，其病程更加迁延，反复发作，很少泛发至全身［3］。

2.增殖性脓性皮炎-脓性口炎：是IBD的特异性标志，与IBD的活动度呈平行关系［11］。好发于30岁左右男性溃疡性结肠炎患者，男女比例为3∶1，黏膜部位、皮肤黏膜交界处是其好发部位，具有特征性皮肤损害和典型的组织病理学特征。黏膜特征性皮损为多发性脓疱及特征性的“蜗牛径迹”样浅溃疡。皮肤表现为簇集性水疱和脓疱伴有红晕，融合后可形成增殖性、渗出性斑块。组织病理学特点为假上皮瘤样增生，上皮内和（或）上皮下富含大量嗜酸性粒细胞和中性粒细胞微脓肿。直接免疫荧光及间接免疫荧光阴性是本病的诊断依据之一［12］。90%患者外周血嗜酸性粒细胞增高具有一定的特异性，可作为诊断增殖性脓性皮炎-脓性口炎辅助指标［13］。增殖性脓皮病、增殖性脓性口炎是增殖性脓性皮炎-脓性口炎的变异，分别只累及皮肤和黏膜［14］。

3.IBD相关的Sweet综合征：常见于30～50岁克罗恩病女性患者，在IBD患者中的出现比例远小于坏疽性脓皮病，据统计IBD相关的Sweet综合征中，28%与IBD同时诊断，52%发生在肠道表现之后，20%出现在肠道表现之前［15］。往往在典型Sweet综合征皮损基础上出现脓疱，同时合并关节炎及关节痛［16］。

4.IBD相关的阿弗他口腔炎：多见于克罗恩病患者，其发病与IBD复发和加重有关，而复发性阿弗他口炎则多见于溃疡性结肠炎患者［17］。阿弗他腺周炎是阿弗他口腔炎的一种变异，临床特点为复发性、疼痛性、深在性、坏死性溃疡，常侵犯腺体，愈后留有瘢痕，组织病理学模式表现为由中性粒细胞介导的炎症［18］。

5.BADAS：主要出现在肠道短路手术之后，但在IBD患者中亦有报道，发病机制为肠道细菌过度增殖致使抗原释放入血，形成循环免疫复合物异常沉积在皮肤和滑膜，从而诱发炎症反应，但具体机制尚不明确［19］。BADAS全身症状为血清病样，如发热、寒战、肌痛、关节痛等。皮损包括红色紫癜样丘疹、水疱、脓疱和结节性脂膜炎。BADAS可出现各种严重并发症，如持续腹泻引起的电解质紊乱、肝功能异常和衰竭等。组织病理表现为血管周围中性粒细胞浸润伴核尘及真皮水肿。

6.SAPHO综合征：是一种血清学阴性脊柱关节病，常与IBD相关，多见于克罗恩病年轻患者，病程长，反复间断性发作，很少自愈。本病的特征性皮损为暴发性或聚合性痤疮、化脓性汗腺炎、掌和（或）跖脓疱病、角层下脓疱性皮病等。本病骨关节病变包括滑膜炎、关节骨炎和慢性复发性多中心无菌性骨髓炎，受累部位常为前胸壁和中轴骨［20⁃21］。

7.PAPA综合征：包括IBD、银屑病和葡萄膜炎，由编位于常染色15q编码脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶相关蛋白1［PSTPIP1，即CD2抗原结合蛋白（CD2BP1）］基因突变引起。突变基因产生过量磷酸化PSTPIP1蛋白并进一步促进IL⁃1β的产生，从而活化炎症反应［22⁃23］。本病的皮肤损害为坏疽性脓皮病和聚合性痤疮。关节炎症状最先出现，发病年龄1～16岁，表现为反复发作的侵袭性寡关节炎，能够破坏滑膜和软骨，类似感染性关节炎，通常累及膝盖，手肘和脚踝。关节腔内含有大量脓液，但病原学检测均为阴性。青春期时一般先出现严重的聚合性痤疮，而后发生坏疽性脓皮病，且往往持续数十年。值得注意的是，PAPA综合征的临床表现在青春期时由炎症性关节炎向坏疽性脓皮病和聚合性痤疮转变［24］。

三、相关性皮肤表现

IBD相关性皮肤表现包括结节性红斑、银屑病、血管炎、多种自身免疫性大疱病（如获得性大疱性表皮松解症、线状IgA大疱性疾病），少见的皮肤表现有白癜风、静脉炎、多形红斑、扁平苔藓、荨麻疹、继发性淀粉样变性，罕见的为Bowen病和鳞状细胞癌［2，25］。目前这类皮肤表现被认为与IBD的特定的HLA基因表达及其引起的慢性炎症状态有关。

1.结节性红斑：是IBD患者最常见的皮损，大约累及4%～15%的克罗恩病患者和3%～10%的溃疡性结肠炎患者［26］。IBD相关的结节性红斑出现或加重通常提示IBD病变活动，针对肠道治疗后结节性红斑通常可以好转。其危险因素为年轻女性，克罗恩病和并发其他肠外表现［27］。

2.银屑病：大约累及7%～11%的IBD患者，克罗恩病患者较溃疡性结肠炎患者更易患银屑病［28］。银屑病通常出现在肠道症状之前，与IBD活动无明显相关性。银屑病和IBD存在共同的致病环节，其中遗传和免疫方面是重点。银屑病和IBD遗传背景相似，先天免疫和适应性免疫相关基因如6p22、16q、1p31和5q33参与银屑病和IBD的发病［29］。表观遗传调控异常在银屑病和IBD发病也起着重要作用［30］。遗传背景的一致性导致免疫反应的相似性，过去认为银屑病和IBD是Th1相关的疾病［31］。随着研究深入，发现调节性T细胞、Th17细胞、Th22细胞及细胞因子IL⁃17A和IL⁃22在银屑病和IBD发病中也发挥重要的作用［3，29，32⁃33］。

3.获得性大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa acquisita，EBA）：30%EBA患者合并IBD，大部分为克罗恩病，肠道病变改善后能够使EBA病情缓解［34］。Ⅶ型胶原位于基底膜带致密下层，不仅在皮肤中表达，在食管、口腔和肛门黏膜、结肠上皮也有表达，与EBA，IBD和大疱性系统性红斑狼疮发病有关。EBA与IBD相关联的可能机制为针对病原体或共生肠道菌群的T和B细胞，因表位扩展和分子模拟从而对Ⅶ型胶原产生反应，并由此诱发针对Ⅶ型胶原的自身免疫［34］。

4.线状IgA大疱性皮病（linear IgA bullous dermatosis，LABD）：溃疡性结肠炎较克罗恩病更易合并LABD，溃疡性结肠炎的发病往往先于LABD。有报道，溃疡性结肠炎患者行全结肠切除术后LABD病情完全缓解，但目前LABD与IBD相关的具体机制尚未明了。

四、继发性皮肤表现

继发性皮肤表现分为两类：营养素缺乏及药物诱发。

1.营养素缺乏：因IBD患者肠道吸收功能下降导致肠病性肢端皮炎（锌缺乏）、坏血病（维生素C缺乏）、紫癜或皮下出血（维生素K缺乏）、核黄素缺乏症（维生素B2缺乏）、干皮病和湿疹及伤口愈合变慢（必需脂肪酸缺乏）、毛发色素减退、舌炎及指/趾甲异常（氨基酸及蛋白质吸收不良）等，其中肠病性肢端皮炎在这些皮肤表现中最常见，克罗恩病较溃疡性结肠炎发生率高［2］。

2.药物诱发：可诱发IBD患者出现皮损的药物包括：氨基水杨酸、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、糖皮质激素及生物制剂等，以TNF⁃α单抗最常见［25］。

五、结语

IBD最常见的皮肤表现是结节性红斑和坏疽性脓皮病，一些皮肤表现，如增殖性脓性皮炎-脓性口炎和阿弗他口腔炎等与IBD活动相关，因此要密切关注皮肤表现，以便及时治疗，减少并发症，提高IBD患者生活质量。部分皮肤表现如结节性红斑、坏疽性脓皮病、多发性阿弗他口炎和增殖性脓性皮炎-脓性口炎的发病往往先于IBD，因此，应当行肠镜检查以便发现潜在的IBD，便于早期诊断和早期干预。及时发现继发性皮肤表现有助于补充相关营养素，促进患儿的体格生长和智力发育，延缓或减少IBD并发症；停用相关药物，减少药物不良反应的发生，保障患者用药安全。

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冯素英，Email：fengsy@pumcderm.cams.cn

中央级公益性科研院所基本科研业务费（2016ZX320014）；北京协和医学院协和青年基金（3332016107）

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2017.09.024

2017⁃06⁃06）

（本文编辑：颜艳）