周海燕，严 宏

(1陕西省人民医院眼科，陕西西安710068;2重庆医科大学第一附属医院，眼科学重庆市重点实验室，重庆市眼科研究所，重庆400016;3第四军医大学唐都医院眼科，陕西西安710038)

高同型半胱氨酸血症与眼部疾病

周海燕1，严 宏2，3

(1陕西省人民医院眼科，陕西西安710068;2重庆医科大学第一附属医院，眼科学重庆市重点实验室，重庆市眼科研究所，重庆400016;3第四军医大学唐都医院眼科，陕西西安710038)

同型半胱氨酸(Hcy)是一种与半胱氨酸同系的四碳含硫氨基酸，它不参加蛋白质的合成，是体内蛋氨酸循环的正常代谢产物．研究证实高同型半胱氨酸血症(HHcy)是多种疾病发生的潜在危险因子，包括血管疾病、神经元变性疾病等，并且HHcy与多种眼部疾病及视觉损伤有关．本文综述了Hcy代谢异常与眼部疾病的关系及与之相关的病理学机制．

高同型半胱氨酸血症;白内障;青光眼;糖尿病视网膜病变;视觉损伤

0 引言

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种与半胱氨酸同系的四碳含硫氨基酸，它不参加蛋白质的合成，是蛋氨酸代谢的中间产物，是体内蛋氨酸循环的正常代谢产物．高半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)是指外周血中经过还原作用后可生成Hcy的物质的总体含量升高．研究证实HHcy是多种疾病发生的潜在危险因子，包括血管疾病、神经元变性疾病等，并且HHcy血症与多种眼部疾病例如糖尿病视网膜疾病、青光眼、白内障、视神经萎缩、视网膜血管阻塞等有密切的关系．研究表明高Hcy导致眼病发生的分子机制为血管内皮细胞功能受损，视网膜神经节细胞凋亡，细胞外基质改变，赖氨酰氧化酶活性降低以及氧化损伤作用．HHcy中形成的同型半胱氨酸-硫代内脂具有非常强的细胞毒性和炎症趋化作用，可以导致晶状体混浊和视神经的损害．

1 Hcy的代谢

Hcy来源于食物中的蛋氨酸．正常情况下，在甲基叶酸和维生素B12的帮助下，蛋氨酸合酶催化Hcy再次甲基化为蛋氨酸．同时，在胱硫醚β-合成酶和维生素B6催化的丝氨酸转硫作用为胱硫醚的通路中，Hcy可以被转化为半胱氨酸．这两种通路可以清除细胞内的Hcy．因此Hcy在细胞内的累积取决于蛋氨酸合成酶和胱硫醚β-合成酶的活性．游离Hcy可以被蛋氨酸tRNA合成酶催化为同型半胱氨酸-硫代内脂［1］．蛋氨酸的再次甲基化和半胱氨酸的转硫过程都可以产生Hcy，在这个过程中需要辅酶维生素B6、B12和甲基化叶酸．以上维生素的缺乏与HHcy的发生有关，因此许多研究推荐使用叶酸和维生素B12降低受试者体内Hcy的水平．HHcy与多种疾病如心脑血管疾病和神经元病变的发生都有密切的联系［2－4］．近期研究［5］已确认，高半胱氨酸血症为冠心病的独立危险因素．血Hcy浓度在11．9 μmol/L以上的患者脑白质损害的发生率是浓度低于8．6 μmol/L的患者的3倍．研究［6］表明，Hcy在血清中的含量随年龄增长而升高，而高Hcy是导致年龄相关性疾病的重要风险因素．Hcy被认为加速了细胞和器官的老化进程［7］．Hcy水平升高与心脑血管疾病、神经系统退行性疾病、糖尿病、肝硬化、慢性肾病等疾病高度相关［8－9］．正常的空腹血清Hcy水平为5～15 μmol/L，根据血清中Hcy升高的程度将HHcy划分为轻度(16～30 μmol/L)、中度(31～100 μmol/L)、重度(＞100μmol/L)．在人体内，70%～80%的Hcy是与蛋白质结合．N-同型半胱氨酸化的蛋白质占总Hcy的0．3%～23%，然而同型半胱氨酸-硫代内脂的量却很少．大多数游离的Hcy被氧化或与半胱氨酸结合为二硫化合物，只有一小部分成为游离型［10－13］．

Hcy含有巯基，在自动氧化过程中产生活性氧(ROS)——过氧化氢、超氧化物阴离子自由基、羟自由基产生氧化应激反应，增加体内氧化应激负担，对组织细胞进行破坏［14］．同时，Hcy抑制了抗氧化酶如SOD的活性和表达［15］．Hcy还可通过特异性抑制谷胱甘肽过氧化物酶的活性，削弱机体抗氧化功能［16－19］．谷兆侠等［20］研究发现，Hcy可能通过抑制机体抗氧化能力参与刺激机体氧化应激机制的发生，显著抑制GSH的生成．Hcy代谢通路的任一环节发生异常，即可能导致Hcy转化受阻而在体内积蓄，最终对组织器官造成损伤．

2 HHcy与眼部病变

HHcy已证实与视觉受损有关．HHcy是多种眼部疾病发生的高危因素，包括视网膜动脉粥样硬化［21］、青光眼［22－23］、渗出性年龄相关性黄斑变性［24－26］、视网膜血管阻塞导致视神经萎缩及非动脉缺血性视神经病变［27－28］．

在对白内障发病机制的研究中发现，高Hcy启动未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)，削弱了晶状体内氧化防御系统．高水平的Hcy与青少年白内障和年龄相关性白内障密切相关．Sen等［29］研究了同一年龄段人群中白内障患者及对照组无白内障患者血清Hcy水平，发现白内障组较对照组明显升高，且增加的水平与叶酸和维生素B12水平的降低有关．Tan等［30］研究了3508位均龄65岁人的血清Hcy水平，发现在后囊下白内障人群血清Hcy水平较正常组明显升高．有研究［31－32］已经观察到Hcy对人类和动物晶状体上皮细胞的影响，高浓度Hcy可以诱导晶状体细胞发生严重的氧化应激反应，引起白内障的发生和发展．Hcy升高导致大量的活性氧产生，诱导细胞死亡和凋亡，可能导致皮质性白内障的形成［33］．而后囊下白内障的形成可能与玻璃体内Hcy的含量增多有关［34］．遗传性高胱氨尿酸患者心血管疾病、白内障、青光眼疾病高发，被认为Hcy是造成机体老化的一个重要因素，血清中大约80%的Hcy通过二硫键与纤维连接蛋白或白蛋白结合［35－36］，但其余20%游离于血清中存在很长时间［37］，并且与白蛋白结合的Hcy在眼内高还原的环境下与白蛋白分离，再次游离．游离的Hcy被半胱氨酸膜转运蛋白内化入晶状体细胞［38］，高浓度 Hcy可造成晶状体细胞的严重损伤，其作用机制被认为与内质网应激相关．

研究认为，Hcy是一种引起白内障的内质网应激源．内质网应激是指由于内质网中钙离子紊乱和蛋白质不能正常折叠导致细胞内质网内稳态失衡，生理功能发生紊乱的一种亚细胞器的病理过程．蛋白质的不正确折叠引发的内质网应激反应称UPR，由3种内质网感应蛋白介导:肌醇需酶1(inositol requiring enzyme 1，IRE-1)、活化转录因子(activating transcription factor 6，ATF-6)和双链RNA依赖的蛋白激酶样ER激酶(PKR-like ER protein kinase，PERK)．葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein78，GPR78)是内质网应激反应的标志性蛋白［39］．细胞内抵御过量ROS损伤的最重要机制是由PERK依赖的转录激活因子(NF-E2-related factor 2，Nrf2)调控的［40－41］．Nrf2调控许多抗氧化防御基因，包括 GR、谷胱甘肽-s-转移酶、硫氧还蛋白、硫氧还蛋白还原酶及另外的抗氧化酶．年龄相关性白内障患者白内障晶状体上皮细胞中IRE-1、ATF-6、PERK和GPR78水平明显升高［42］．Hcy诱导了内质网应激压力，启动了UPR，并导致晶状体上皮细胞中ROS的产生，ROS降低了游离谷胱甘肽的数量，削弱了氧化防御系统，加剧了更加氧化的环境，导致晶状体发生氧化损伤．另外，未折叠蛋白形成并发展为更大的聚合物使光散射增强，晶状体透明度下降，形成白内障［31，42］．在Hcy的作用下，晶状体上皮细胞内的ROS明显增多，并且GSH显著减少．Yang等［42］研究发现在年龄相关性白内障患者白内障晶状体上皮细胞中内质网感应蛋白IRE-1、ATF-6、PERK和GPR78水平明显升高．高Hcy可以引起晶状体上皮细胞内质网应激反应，使晶状体上皮细胞内ROS明显升高，抑制了Nrf2依赖的抗氧化保护防御系统，使Nrf2下游的过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶明显降低［31］．研究认为，Hcy加速了细胞老化进程［7，43］，游离的Hcy能被半胱氨酸膜转运蛋白内化入晶状体细胞［44］．随着年龄的增长，Hcy在体内蓄积，导致晶状体的氧化损伤与白内障的形成．

晶状体蛋白质的修饰作用在年龄相关性白内障的发生中发挥了重要作用．赖氨酸残基的Hcy化会引起蛋氨酸合成酶和胰蛋白酶的完全失活，导致蛋白质的损害，从而引起蛋白质功能受损［45］．赖氨酸氧化酶是一种铜依赖的胺氧化酶，催化细胞外基质中共价交联胶原蛋白和弹性蛋白的产生，这两种蛋白质是细胞外基质维持结构完整性和稳定性所必需的．

青光眼是不可逆性致盲性眼病，其病理基础是视网膜神经节细胞的凋亡．近期研究发现Hcy可通过激活NMDA受体导致视网膜神经节细胞的凋亡［46］．与NMDA受体结合后，Hcy可以间接加强钙离子的流入和氧化反应，从而激活细胞凋亡通路［47］．在原发性开角型青光眼患者体内发现Hcy增加会导致视神经损伤［48］．Moore等［49］发现在小鼠体内，Hcy可以导致视网膜神经节细胞的凋亡．有研究［50］报道，在老年男性和女性假性剥脱性青光眼患者中叶酸水平降低，Hcy水平增高．虽然Hcy水平和假性剥脱性青光眼发生呈正相关，但在印度老年青光眼患者中HHcy与叶酸和维生素 B12水平的相关性尚未建立．Turgut等［51］和Cumurcu等［52］研究发现血清维生素B12水平在患有假性剥脱性青光眼患者和其他类型的开角青光眼的患者中无统计学差异．

增殖性糖尿病性视网膜病变主要是细胞外机制重塑、新血管形成和基底膜改变．新生血管膜提示赖氨酸氧化酶的增加．在HHcy的影响下，视网膜蛋白质容易被Hcy化攻击．除此之外，有研究认为同型半胱氨酸-硫代内脂比Hcy更具有趋炎属性，会加重损伤［53］．Hcy也可以直接损伤视网膜，特别是在神经节细胞层和玻璃体液中检测到高水平的Hcy，表明Hcy可以直接损伤视网膜［54］．血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在糖尿病性视网膜病变的发生中起重要作用．Lee等［55］和Saeed等［56］发现短期的HHcy诱发的氧化应激可以激活老鼠中的视网膜神经胶质细胞，并且可以增加视网膜VEGF的表达．Maeda等［57］用不同浓度的Hcy孵育人单核细胞，经过6、12、24 h孵育后检测VEGF mRNA的表达水平，发现随着Hcy浓度的升高和作用时间的延长，VEGF mRNA的表达显著增强．研究［58］证明了其在糖尿病性视网膜病变的发生中起重要作用．

3 总结与展望

HHcy与多种眼部疾病有直接的关系．目前对于防治HHcy，医学界进行了大量的实验室及临床研究，包括:基因治疗和药物治疗．基因治疗目前尚处于研究阶段．药物治疗主要包含以下几方面内容:①补充B族维生素，可以降低血中Hcy的含量;②补充甜菜碱，甜菜碱的有效成份为三甲基甘氨酸，具有甲基供体功能，可参与Hcy作为底物的蛋氨酸再生与循环;③N-乙酰半胱氨酸，能起到抗氧化，清除氧自由基作用．诸多临床和实验研究促进理论研究向临床应用的转化．对目标人群应定期检测血浆Hcy、维生素B6、B12和叶酸的水平，及时筛选出被HHcy危及健康的患者，利于预防上述疾病的发生及控制疾病的进展．

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Hyperhomocysteinemia and oculopathy

ZHOU Hai-Yan1，YAN Hong2，3

1DepartmentofOphthalmology，ShaanxiProvincialPeople's Hospital，Xi'an 710068，China;2The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing Key Laboratory of Ophthalmology，Chongqing Eye Institute，Chongqing 400016，China;3Department of Ophthalmology，Tangdu Hospital，Fourth Military Medical University，Xi'an 710038，China

Homocysteine(Hcy)，a derived sulfur-containing and non-proteinogenic amino acid，which is formed in trace amount during the metabolism of essential amino acid，methionine．Elevated plasma Hcy levels have been associated with several tissue injuries including heart and neuronal degeneration．In addition，Hyperhomocysteinemia(HHcy)has been related to visual dysfunction．This article discusses the association between metabolic disorder of Hcy and ocular diseases and the possible pathological mechanisms．

hyperhomocysteinemia;cataract;glaucoma;diabetic retinopathy;visual impairment

R774．1;R589

A

2095-6894(2017)08-09-04

2017－05－15;接受日期:2017－06－01

国家自然科学基金青年基金项目(81600720);陕西省自然科学基金项目(2017JQ8012)

周海燕．博士，主治医师．研究方向:白内障发病机制及防治．E-mail:zhy2006614@163．com

严 宏．主任医师，教授，博导．研究方向:白内障发病机制及防治．E-mail:yhongb@fmmu．edu．cn