白 艳，夏 蕾，柴 栋，王 睿，王 瑾（.解放军总医院药理药学研究室，北京 0085；.解放军总医院药学部，北京0085；.解放军总医院临床药学中心，北京 0085；.解放军总医院药物临床研究中心，北京 0085）

·药学服务·

注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠的PK/PD对临床用药方案优化的意义

白 艳1，夏 蕾2，柴 栋3，王 睿4，王 瑾4（1.解放军总医院药理药学研究室，北京 100853；2.解放军总医院药学部，北京100853；3.解放军总医院临床药学中心，北京 100853；4.解放军总医院药物临床研究中心，北京 100853）

目的：综述临床治疗重症感染常用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠的PK/PD特点对临床用药方案优化的意义。方法：通过查阅国内外依据注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠药动学和药效学特征进行最佳临床给药方案研究的文献，对注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠传统给药方案存在问题、PK/PD研究现状、国际国内指南推荐给药方案、重症感染患者用药方案优化等研究热点进行总结。结果：最大限度地增加fT ＞ MIC是注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠获得有效临床效果的关键，部分研究表明延长输注时间或持续滴注可增加%fT ＞ MIC的达标率，并降低患者死亡率、减少住院天数、提高细菌清除率。结论：基于PK/PD理论，延长注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠输注时间或持续滴注的疗效优于传统快速滴注给药方案，而准确的定量比较不同给药方案之间的优劣将成为未来研究的主要方向。

哌拉西林钠/他唑巴坦钠；药代动力学；药效动力学；临床用药；方案优化

[KEY WORDS]Piperacillin sodium/tazobactam sodium; Pharmacokinetics; Pharmacodynamics; Clinical medication; Optimization

注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠是由广谱的β-内酰胺类抗生素和经典β-内酰胺酶抑制剂组成的复合抗菌药物，抗菌谱广、抗菌活性强，已成为国内外治疗感染性疾病的常用药物，美国胸科学会/感染学会指南把该药推荐为常见感染首选抗菌药物之一[1]。注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠对大多数的革兰阴性菌和革兰阳性菌均具有强大抗菌活性，在血液和组织中分布广泛，因此临床医生在治疗腹腔内感染、医院获得性肺炎、粒细胞缺乏伴发热、导尿管相关的尿路感染、糖尿病溃疡感染等多种感染疾病时也常将其作为一线初始经验治疗的抗菌药物选择[2-3]。

抗菌药物的药代动力学和药效动力学（pharmacokinetics and pharmacodynamics，PK/PD）特点目前已成为指导抗菌药物合理用药的重要参考，广泛用于抗菌药物临床给药方案的优化[4]。抗菌药物根据PK/PD特点分为浓度依赖性、时间依赖性和与时间有关但抗菌作用持续时间较长三类。注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠按照PK/PD特点分类是属于时间依赖性抗菌药物，其抗菌活性取决于体内药物浓度超过病原菌最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）的持续时间占给药间隔的百分比（%fT ＞ MIC）[5]。近期报道发现注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠按照传统给药方案往往不能达到良好的治疗效果，同时又可能进一步加剧耐药的发生[6]。如何根据该药PK/PD特点确定注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠最佳给药方案、提高临床疗效，已成为临床亟需解决的问题。

笔者复习国内外最新文献，综述近年来国内外关于应用注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠PK/PD进行给药方案优化的相关研究及其对治疗感染性疾病的重要意义，以期能为注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠获得更高的生物学疗效和更好的临床疗效提供理论指导。

1 注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠传统给药方式与存在问题

注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠使用说明书中明确规定[7]：对于肾功能正常的成人及12岁以上青少年常用剂量为4.5 g，q 8 h，日剂量及给药间隔可根据感染部位及严重程度调整，给药间隔可以是6 h、8 h或12 h一次，剂量范围为每次2.25 ～ 4.5 g注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠。对于肾功能不全（肌酐清除率≤40 mL·min-1）的成人患者，主要根据患者肌酐清除率的值进行调整给药间隔及给药剂量：当肌酐清除率为40 ～ 90 mL·min-1，推荐使用3.375 g，q 6 h，日剂量12 g/1.5 g注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠；当肌酐清除率为20 ～ 40 mL·min-1，推荐使用2.25 g，q 6 h，日剂量8 g/1 g注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠；当肌酐清除率为20 mL·min-1，推荐使用2.25 g，q 8 h，日剂量6 g/0.75 g注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠。对于儿童患者给药方式则更为复杂，给药剂量需要考虑月龄、体质量、肾功能、感染部位及药代动力学模型参数等，因此目前主要分为以下情况：对于2 ～ 9个月的儿童患者，推荐80 mg/10 mg注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠，按每千克体质量计算，q 8 h；对于9个月以上，体质量≤40 kg，肾功能正常的阑尾炎和（或）腹膜炎儿童患者，推荐100 mg/12.5 mg注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠，每千克体质量计算，q 8 h；对于体质量＞ 40 kg且肾功能正常的儿童患者，推荐使用成人剂量；对于肾功能不全的儿童患者目前没有推荐的给药方案。说明书推荐的给药方式主要有两种：1）缓慢静脉滴注给药，持续给药时间在20 ～ 30 min以上；2）缓慢静脉注射，推注持续时间至少3 ～ 5 min。

2 注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠PK/PD研究

包括哌拉西林钠/他唑巴坦钠在内的半衰期较短的β-内酰胺类均属于时间依赖性抗菌药物，其给药剂量与抗菌效应之间的关系与药物在体内与致病菌接触时间密切相关，而与血药峰浓度（Cmax）关系不大[8]。因此，预测注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠临床疗效的PK/PD关键指标为游离血药浓度高于致病菌最低抑菌浓度的时间占给药间隔的百分比（%fT ＞MIC）。当此类药物的体内血药浓度达到较高水平（fT ＞4MIC）后，再增加药物浓度也不能增加抗菌疗效。一般以%fT ＞ MIC达到40% ～ 60%范围时，药物的抗菌疗效最佳[9]。但对于多重耐药（multidrug resistant，MDR）致病菌所致重症感染如严重脓毒血症或中性粒细胞减少伴发热，往往需要%fT ＞ MIC达到60%甚至%fT ＞ MIC达到100%才会获得更好的疗效[10]。近年来，很多关于注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠的研究运用%fT ＞ MIC这一首要PK/PD参数，对最佳给药方案进行了探讨，也促使很多医疗机构逐渐采纳了一些新的给药方案，例如延长输注时间或采用持续滴注的给药方式等[11]。

2009年，Shea等[12]学者的研究选取13例接受4.5 g，q 8 h注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠给药方案的患者，监测得到其稳态血药浓度之后应用蒙特卡洛模拟的方法计算出四种传统输注方式和四种延长输注方式，分别是3.375 g，q 4 h；3.375 g，q 6 h；4.5 g，q 6 h；4.5 g，q 8 h，0.5 h传统输注方式和2.25 g、3.375 g、4.5 g、6.75 g/q 8 h，4 h延长输注方式，并在%fT ＞ MIC达到50%的情况下，采用6种革兰阴性菌的MIC值计算累计反应分数（cumulative fraction of response，CFR）和达标概率（probability of target attainment，PTA），结果显示3.375 g，q 8 h，4 h的输注方案可以在6种病原菌MIC ≤ 16 μg·mL-1时产生更优的PTA，且可以降低日给药剂量。这与2007年Lodise等人运用蒙特卡洛模拟和群体药代动力学参数研究注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠给药方案的研究结果类似，3.375 g，q 6 h，4 h输注方案对于MIC为16 μg·mL-1的病原菌PTA可达92%[13]。Kim和Li等的两项对注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠最佳给药方案的研究中，前者主要应用蒙特卡洛模拟的方法对临床分离的非重复铜绿假单胞菌菌株最佳给药方案进行探讨，后者则对传统输注方式与24 h持续滴注给药方式的PK/PD参数进行比较[14-15]。前者研究结果显示，在相同的给药剂量和给药间隔时，持续滴注和延长输注时间的给药方式均比传统0.5 h输注给药方式的%fT ＞ MIC达到50%的达标概率更高，后者的研究结果则显示持续滴注时，可使MIC ≤ 16 μg·mL-1的病原菌%fT ＞ MIC达到100%，但与传统间隔6 h输注的给药方案%fT ＞ MIC达到95.0%相比，并没有统计学差异[14-15]。

3 国际抗菌药物指南根据PK/PD理论推荐最佳治疗方案

美国约翰·霍普金斯医院《抗菌药物治疗指南》是国外比较权威的主要针对成年住院患者感染性疾病治疗推荐的各类抗菌药物使用规范。

（一）指南对各种感染性疾病单独应用注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠治疗方案进行了详细推荐，其中具体用法用量应用了PK/PD特点而进行优化推荐给药方案如下[16]：1）多重耐药菌（MDR）和产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CRE）感染（肝肾功能正常）：推荐使用注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠3.375 g，iv（弹丸式给药），输注时间大于30 min；然后3.375 g，q 4 h，iv或4.5 g，q 6 h，iv持续静脉滴注，滴注时间超过4 h。2）胆道感染（急性胆囊炎与胆管炎）、严重憩室炎、继发性腹膜炎或胃肠道穿孔（患者病情严重或存在免疫缺陷）：推荐使用注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠的治疗方案为3.375 g，q 6 h，iv。3）胰腺炎：推荐使用注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠4.5 g，q 6 h，iv，此药的胰腺组织分布浓度在MIC之上的比例＞ 40%。

（二）该指南对于更为复杂的感染疾病，单独应用注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠不能够满足临床治疗需求的情况，推荐了联合抗菌药物的经验治疗方案。其中，推荐与注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠联用的抗菌药物主要有阿奇霉素、万古霉素、庆大霉素及克林霉素等。万古霉素和庆大霉素的给药剂量需要经过严格估算，并且需要密切监测用药以后患者肾功能变化，需要实时根据肌酐清除率和体质量对给药剂量进行调整。注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠为基础联合其他抗菌药物的推荐治疗方案如下[16]：1）社区获得性肺炎（CAP）的ICU住院病人（铜绿假单胞菌感染风险）：推荐使用注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4.5 g，q 6 h，iv）+ 阿奇霉素（500 mg，q 24 h，iv）。2）医院获得性肺炎（HAP）的ICU住院病人（有严重的氧气需求，伴发脓毒症，肺叶多处实变）和严重糖尿病足感染（若有MRSA感染风险）：推荐使用注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4.5 g，q 6 h，iv）+万古霉素。3）金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或其他革兰阴性杆菌引起的晚发性呼吸机相关肺炎（VAP）：推荐使用万古霉素+ 注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4.5 g，q 6 h，iv）±庆大霉素；但对于免疫系统受损害的患者应考虑用阿奇霉素（500 mg，q 24 h）+注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠，头孢吡肟或氨曲南覆盖军团菌。4）手术部位感染（手术过程用过广谱抗生素或严重疾病患者）：推荐使用注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（3.375 g，q 6 h，iv）±万古霉素（有MRSA感染风险或有金属植入物）。5）严重深部组织感染（如坏死性筋膜炎）：推荐经验治疗方案注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（3.375 g，q 6 h，iv）+万古霉素+ 克林霉素（600 ～ 900 mg，q 8 h，iv）。6）原因不明的脓毒症（必须做培养，培养结果出来前先进行经验治疗）：推荐使用注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4.5 g，q 6 h，iv）或头孢吡肟（2 g，iv，q 8 h）±万古霉素（有MRSA感染风险）±庆大霉素（剂量根据峰值血药浓度、体质量和分布容积计算，给药间隔则根据肌酐清除率进行调整）；如果患者对青霉素过敏：推荐使用氨曲南（2 g，iv，q 8 h）或环丙沙星（400 mg，q 8 h）+庆大霉素+万古霉素。

经验治疗仅限于培养结果未明确前采用（最长72 h）；培养结果明确后应调整治疗方案；若培养结果显示是非耐药革兰阳性菌，应停用万古霉素。万古霉素的推荐用药剂量：对于患有脑膜炎、肺炎、骨髓炎、心内膜炎和菌血症这些复杂感染且肾功能正常的重症患者，应给予万古霉素初始负荷剂量20 ～ 25 mg·kg-1，然后每间隔8 ～ 12 h，再按准确的体质量给予15 ～ 20 mg·kg-1，同时要依据患者的肌酐清除率（creatinine clearance）和体质量进行调整[16]。

4 重症感染患者注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠PK/PD优化给药方案研究

ICU患者、脓毒症和感染性休克患者在抗感染治疗过程中是特殊人群。ICU患者、脓毒症和感染性休克患者的发病率和死亡率较高，对于此类患者感染可能随时危及生命，因此采取早期、合理的抗菌药物治疗对于降低患者死亡率尤其重要[17]。ICU患者存在体质差、病情重、情况复杂等特点；脓毒症患者存在早期低血压、细菌释放的内毒素作用于机体而增加毛细血管通透性、免疫能力下降等特点；由于其肝脏、肾脏等器官生理和病理的改变导致患者对于药物吸收、代谢和排泄特点相比于正常成年感染患者有很大的不同[18]。注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠中的哌拉西林是一级消除动力学的亲水性抗菌药物，具有中低度蛋白结合率，肾清除率（renal clearance，CLr）和表观分布容积（Vd）将直接影响药物半衰期（t1/2），蛋白结合率则会同时影响Vd和CLr，通常ICU患者、脓毒症患者常伴有低白蛋白血症，导致游离注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠CLr增加（100%）和Vd增加（90%）[19]。

2014年Kaška等学者对Hradec Králové医院外科ICU抗菌药物个体化给药现状和一项动态观测研究结果进行了总结，研究了3例多发外伤与全身炎症反应综合征的外科ICU住院患者（累计体液潴留＞10 L），给药方案为哌拉西林钠/他唑巴坦钠4.5 g，q 8 h，iv，滴注时间为1 h[20]。结果发现对于多发伤和全身炎症反应综合征的外科ICU患者，病理生理的改变对药代动力学关键决定因素CL和Vd产生影响，从而导致注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠在患者体内达到抗菌活性必要的PK/PD指标产生显著的个体差异[20]。因此，患者对注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠的CL增强可能导致治疗失败，和/或没有增加剂量使细菌耐药。2015年Jamal等[21]学者的一项前瞻性药代动力学研究，对16例患有重症脓毒症或败血性休克行连续静脉-静脉血液滤过的危重病人随机接受连续输注或间断静注（用法用量按照说明书标准）注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（第1天日剂量11.25 g，之后每天日剂量9 g）。结果发现，接受间断静注给药患者的峰值血药浓度显著高于连续输注给药患者（169 mg·L-1vs 89 mg·L-1；P= 0.002），而连续输注给药患者的稳态血药浓度则显著高于间断静注给药患者（83 mg·L-1vs 57 mg·L-1，P= 0.04）；研究还发现接受连续输注患者的PK/PD指标%fT ＞ 4MIC达到100%占87.5%，相比之下接受间断静注的患者只有62.5%的PK/PD指标%fT ＞ 4MIC达到50%。总而言之，相比间断静注和行连续静脉-静脉血液滤过对于重症脓毒症和感染性休克的危重病人，连续输注的给药方案可以优化不敏感病原体的药代动力学，连续输注使重症脓毒症或败血性休克行连续静脉-静脉血液滤过的危重病人实现快速且一致的注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠PK/PD高于预期浓度有利。

5 讨论

通常情况下，当%fT ＞ MIC至少在30% ～ 50%以上时才能达到有效发挥抗菌活性需求，这一比率越高，药物抗菌治疗效果越好[22-24]。目前，对于时间依赖性抗菌药物，要增加%fT ＞ MIC常用的方法主要如下[25]：①增加给药剂量；②缩短给药间隔，增加给药次数；③延长输注时间；④持续静脉滴注。注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠为β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂，为时间依赖性抗菌药物。%fT ＞ MIC是决定给药后疗效的关键指标，药物浓度达到靶标MIC的时间越长，药效越高。因此，PTA可以作为注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠药效学模型的考察指标，PTA越大说明药物的疗效越好。不同给药方案中，疗效相同的情况下，剂量越低，不良反应的发生率越低，药物安全性越好，因此给药方案更优。而在剂量相同的情况下，给药方式越简单，临床操作越方便，该方案越优。

虽然很多研究都应用了PK/PD理论对注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠进行了给药方案的优化，并提出延长输注时间可提高临床疗效[12-15,20-21]。但由于不同研究针对的病原菌不同，或者药动学参数的患者病例数不够多，仅比较了延长输注时间或持续滴注与传统快速滴注给药方式的不同，针对具体的临床患者，如何确定具体的给药方式仍然是我们面临的主要难点问题。需要我们针对此问题进行系统评价和Meta分析，比较延长输注时间在临床治愈率、死亡率、不良反应以及经济学等指标方面的优势[26]。目前的研究，大多停留在根据现有的测定数据应用在蒙特卡洛模拟的模型进行估算，仍然无法按照临床靶标为临床提供一种简单可行的给药方案优化方式。例如延长输注时间这一概念，究竟应该延长多久，输注3 h和输注4 h是否有显著性差异，两种方案究竟哪种更优，尚未得到确切的解决。因此，通过群体药动学和药效学模型预测注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠在不同给药方案下的药效，定量评价每一种给药方案下药效学指标PTA的变化趋势，简单直观的得到每一种给药方案下达到靶标药效的概率，为临床提供可靠的定量数据，准确的定量比较不同给药方案之间的优劣将成为未来研究的主要方向。

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Significance of PK/PD characteristics of piperacillin sodium/tazobactam sodium for optimization of clinical medication regimen

BAI Yan1, XIA Lei2, CHAI Dong3, WANG Rui4, WANG Jin4(1. Research Department of Pharmacy and Pharmacology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 3. Center of Clinical Pharmacy,Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 4. Center of Medicine Clinical Research, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To review the significance of PK/PD characteristics of piperacillin sodium/tazobactam sodium(β-lactamase inhibitor compound preparation) for optimization of clinical medication regimen.Methods:The domestic and foreign literature on the optimal clinical dosing regimen based on the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of piperacillin sodium/tazobactam sodium for injection were collected. And then the hot issues of the problem of conventional treatment scheme, the status of PK/PD research, the recommendation of the international and domestic guidelines for the drug regimen, and the optimization of the drug regimen for patients with severe infection were summarized.Results:Increasing maximally fT ＞ MIC was the keypoint to achieve valid therapeutic effect of piperacillin sodium/tazobactam sodium for injection. Some studies showed that prolonged infusion or continuous drip could increase the probability of target attainment of %fT ＞ MIC, reduce patients' death rate, shorten days of hospitalization and improve bacterial clearance rate.Conclusion:Prolonged infusion time or sustained infusion was better way to improve the efficiency of piperacillin sodium/tazobactam sodium for injection than the conventional administration according to the PK/PD theoretical guidance. Compared studies on different drug schemes of piperacillin sodium/tazobactam sodium for injection based on accurate quantif i cation will be the main research direction in the future.

R978.1

A

1672 – 8157(2017)05 – 0305 – 05

十二五国家重大科技专项基金资助项目（2012ZX09303004-002）；解放军总医院临床科研扶持基金项目（2016-CXYY-2013）

王瑾，女，主任药师，主要从事药物临床评价研究。

E-mail：301jgb@sina.com

白艳，女，药师，主要从事临床药理研究。E-mail：baiyan301@126.com

2017-01-13

2017-06-08）