闾临霞 任寿安



·综述·

睡眠呼吸暂停导致高血压发病机制

闾临霞 任寿安

低通气综合征，睡眠呼吸暂停，阻塞性； 间歇低氧； 高血压； 心脑血管

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一种以慢性间断性夜间低氧为主要特点的常见睡眠障碍性疾病,患者睡眠过程中可以反复发生上气道完全阻塞造成和/或不完全阻塞，导致呼吸暂停或低通气[1-5]。其分为低通气型、阻塞型、中枢型和混合型四种类型，临床多以阻塞性常见。多导睡眠检测(polysomnography, PSG)是其诊断金标准，其诊断标准为夜间睡眠状态下口鼻气流停止10 s或以上和/或口鼻气流较基础水平下降50%伴血氧饱和度降低3%以上，AHI≥5次/h伴主要临床症状。AHI5-15为轻度，15～30为中度，大于30为重度。流行病学显示OSAHS患者同时合并高血压大约为50%左右，而原发高血压患者将近30%伴有睡眠呼吸暂停，两者共患率很高，且血压升高程度与OSAHS病程和严重程度程正相关，OSAHS越重，血压升高越明显。睡眠呼吸暂停低通气最主要病理生理机制是慢性间歇低氧(chronic intermittent hypoxia, CIH)，是造成OSAHS患者高血压以及其他心血管系统疾病损害的基础。目前认为OSAHS是除年龄、性别、肥胖、吸烟、酗酒、心脏、肾脏疾病及精神因素以外的引起高血压的一个独立危险因素[6]。正常人白昼血压两个高峰，称为杓状血压，而Loredo 等[7]首次证明OSAHS患者的血压在夜间并无下降趋势，且中重度患者相关性血压高达84%，且为非杓型，无明显高峰。但OSAHS引发高血压发病机制并不清楚，但采用CPAP无创呼吸机辅助呼吸治疗睡眠呼吸暂停一段时间后，患者高血压可以出现下降甚至恢复正常[8]，说明OSAHS与高血压存在一定相关性。其具体机制大致分为以下原因：

一、神经机制-交感神经的激活

OSAH的反复低氧血症和高碳酸血症直接作用交感神经的中枢反射区，激活大脑皮层中枢功能发生变化，各种神经递质与活性发生变化，最终促使交感神经系统亢进，刺激儿茶酚胺的分泌，阻力小动脉增强收缩而导致血压增高。Elmasry等[9]临床实验证明OSAHS患者尿儿茶酚胺高于非OSAH组，间接证明了交感神经的亢进在OSAHS合并高血压发病机制的重要作用。且间歇性低氧可通过作用外周化学感受器导致OSAHS患者白天持续的交感神经兴奋和其血管变化，最终导致血压的升高[10]。另一方面，OSAHS因夜间反复上呼吸道完全或不完全阻塞造成胸腔压力的改变，通过回心血量的改变，从而刺激颈动脉窦和主动脉体压力感受器引起交感神经兴奋，导致高血压的发生[11]。长期间歇性低氧导致OSAHS患者体内交感神经和外周感受器处于长期紧张状态，尽管其体内低氧环境被及时纠正，血压恢复正常，但其外周感受器功能相较于正常人已处于不可逆的受损状态，对于长期处于间歇性低氧状态下，升高的血压不能恢复至正常水平。研究证实CPAP无创辅助呼吸治疗可降低OSAHS患者白天尿NE水平，使血压降低，间接证实OSAHS与高血压疾病存在密切关系，且交感神经在其机制中占重要地位[12]。

二、激素机制-RAAS系统的激活

Prabhakar等[13]的研究说明CIH可通过激活外周化学感受器，反射性增加交感神经系统活化，最终激活肾上腺素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统，生成大量血管紧张素(Ang)Ⅱ。ATⅡ具有强大促进全身微动脉平滑肌收缩作用，使外周循环阻力增加，导致血压升高，可大大增加心脑血管疾病的发生率。同时，RAAS系统也可使入球小动脉收缩，降低肾小球滤过率，包括醛固酮减少钠离子的排泄，进一步加重容量后负荷导致血压升高。Ang Ⅱ也可作用于交感缩血管纤维末梢上的突触前Ang Ⅱ受体，使交感神经末梢释放递质增多，通过交感神经的亢奋机制，最终造成OSAHS相关性高血压。另一方面，肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，通过交感神经末梢突触前膜的正反馈使去加肾上腺素分泌增加，继而导致高血压疾病的发生。

三、氧化应激

OSAHS患者体内存在氧化应激已逐步得到证实[14]，OSAHS患者缺氧- 再复氧的过程类似于缺血-再灌注损伤反应过程[15]。此过程产生大量过多的活性氧(reactive oxygen species, ROS)，细胞与组织内核酸，蛋白质及脂质结构被大量的ROS损伤，引起蛋白酶的释放，炎症基因被过度表达，导致全身或局部炎症反应，促使炎症因子C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、白细胞介素-6(interleukin -6, IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)的释放，造成血管及组织结构及功能改变[16]。相关指标包括超氧化物，氧化修饰的蛋白，如氧化低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein, OxLDL)和8-羟脱氧鸟嘌呤(8-OHdG)，其中8-OHdG是敏感的DNA核酸损害标志物，是由一个羟基接在鸟嘌呤的第8个碳上而形成。上述炎性反应物可间接反映机体内氧化应激水平。研究发现OSAHS 患者体内8-羟基脱氧鸟嘌呤(8-OHdG)含量高于健康人，且其水平高低与OSAHS病情严重程度相关[17-18]。机体存在过度氧化应激，必定有抗氧化系统与之对抗，而OSAHS患者机体促氧化与抗氧化防御机制多出现失衡状态。因ROS产生过多，可导致抗氧化系统能力下降[19]。机体的抗氧化防御系统主要包括抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶，及抗氧化复合物(包括还原型谷胱甘肽、维生素C等)。国内外研究均证明OSAHS患者组SOD值较对照组降低，且下降的水平与OSAHS严重程度呈正相关[20]。OSAHS患者体内8-OHdG、AOPP(晚期氧化蛋白产物) 、 OxLDL (蛋白如氧化低密度脂蛋白) 等氧化指标增高包括及抗氧化能力SOD、维生素E的下降，均间接证明OSAHS 患者体内氧化应激水平的升高及抗氧化能力防御系统的减弱。

四、内皮功能障碍

高血压发病机制中，内皮功能障碍导致动脉血管的结构和功能变化发挥重要作用，OSAHS合并高血压患者体内存在内皮紊乱功能已得到证实[21]。无论是否合并高血压，OSAHS患者内皮依赖的血管舒张效应均减弱。OSAHS体内氧化应激致使血管内氧自由基增加，内皮功能损伤，血管壁张力增加，压力反射异常，激活和释放各种血管活性物质，例如一氧化氮 (NO)，前列环素(prostacyclin, PGI2)，内皮素(endothelin, ET-1)，使之血压升高。其中NO是内皮细胞产生最重要的舒血管因子，是内皮功能受损较早存在的异常表现，由内皮细胞释放的NO合酶(eNOs)作用于L-精氨酸，NO可扩散至血管壁平滑肌细胞激活鸟氨酸环化酶，介导cGMP调控的血管舒张[22]。NO合成的过程是需氧的过程，OSAHS的低氧可减少NO产生，包括氧自由基产生可以增加内皮细胞精氨酸酶Ⅱ的活性来减少精氨酸，从而减少L-精氨酸产生，也可直接影响血管床NO的形成，NO灭活增加，使前列环素释放抑制，造成血管内皮受损，舒张血管效应减低。内皮素是一种内源性长效血管收缩调节因子，内皮细胞受到刺激合成并释放ET-1，其调控主要在基因转录水平，组织的缺氧，氧化应激增强及儿茶酚胺水平增高均可刺激前内皮素原的转录，使ET-1水平升高。国内外动物实验与临床试验均证实OSAHS患者不论血压的正常与否，其ET-1水平均较之正常组升高，而NO水平下降[23-24]。Touyz等[25]研究发现高浓度的ROS直接损伤内皮细胞，增加血管内皮细胞黏附因子亲和力，其次还可以引起细胞膜脂质过氧化，蛋白质和核酸变性加速内皮细胞损害和功能减退，影响动脉血管弹性功能和结构改变，从而导致高血压。

此外，交感神经的兴奋和氧化应激及炎症因子的产生均会造成血管内皮的损伤，导致促血管生长因子的产生，均会造成血管内皮机构和功能的改变，氧化应激指标中的OX-LDL具有细胞毒性，能够抑制内皮舒张因子、破坏血管内皮细胞的骨架结构，导致血管的屏障功能损害，最终导致高血压的发生。

五、胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病。有文献报道高血压患者较健康人群胰岛素敏感性显著降低, 高血压患者也存在着胰岛素抵抗，可引起夜间血压增高[26]，改变血压昼夜杓型规律。原发性高血压中约50%存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是高血压和糖尿病的共同生理基础，但胰岛素抵抗导致高血压的具体机制尚不明确，大体认为胰岛素抵抗导致高血压的发生是高胰岛素血症的继发作用，已证实OSAHS与糖尿病之间存在密切联系[27-28]。胰岛素缺乏或作用减弱影响血糖、血脂代谢，同时也可能影响血管内皮舒张因子NO的分解代谢，并进一步损伤血管内皮细胞,造成内皮细胞功能受损，从而导致高血压。另一方面，2型糖尿患者血清中胰岛素含量上升，加重钠水潴留，导致肾脏重吸收能力增强，进一步刺激中枢交感神经兴奋，小动脉血管弹性减退，从而使血压升高[29]。

此外，肥胖与胰岛素抵抗、高血压具有一定关系，在肥胖人群中胰岛素抵抗的发生率远大于BMI正常人群，而胰岛素抵抗可导致炎症因子TNF-α活性增强及瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱，可以促进脂肪分解引起血浆游离脂肪酸水平和甘油三酯含量增高，从而导致血脂的上升，增加了高血压发病的风险，进一步导致高血压的发生。

六、炎症因子及其他因素

OSAHS的发病机制并不明确，目前研究发现患者体内或多或少存在广泛或局部的炎症反应促进高血压的发生，其中，与高血压密切相关的的促炎因子包括CRP、IL-6、TNF-α等直接或间接造成血管损伤导致高血压的发生，且细胞炎性因子在高血压病程中起着重要作用，已经成为目前OSAHS合并高血压机制研究的热点[30]。

七、其他

OSAHS好发于肥胖人群，肥胖又是导致高血压、冠心病、糖尿病的独立危险因素，包括遗传因素、地域差异，此外，黑种人较白种人更易发生OSAHS等其他因素也参与高血压的发生及发展。

综上所述，慢性间歇低氧是OSAHS主要病理生理机制之一，是累及多器官、多系统的代谢综合征的疾病，也是包括糖尿病、高血压、高脂血症等并发症的诱因。对于OSAHS的治疗，一般治疗包括戒烟酒、减肥，若有明显的上呼吸道阻塞，可通过外科手术解除阻塞，内科最普遍的是无创呼吸辅助呼吸，包括持续正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)、双水平正压通气(Bi level positive pressure ventilation, BiPAP)和智能型CPAP。近年来口腔矫治器通过使下颌前移扩大上呼吸道的方法也成为较普遍应用的方法。对于采用各种降压药均未使血压降低的顽固性高血压，需要考虑是否合并睡眠呼吸暂停综合征，OSAHS合并高血压发病率高，发病因素多，机制复杂，可通过氧化应激、内皮功能障碍、全身系统炎症反应、及神经体液调节等造成或加重高血压。正确及提早对OSAHS患者进行鉴别和采取干预治疗措施，有助于减低高血压、心脏病等心脑血管疾病的发病率，对于已经合并高血压的人群，通过以上治疗措施，可有效控制血压，防止血压的升高对心脑血管的进一步损伤。

通过检测各项指标可以对OSAHS患者体内氧化应激、炎症内皮损伤等状况做出评判，这将有助于对OSAHS合并高血压的早发现、早认识、早治疗，避免漏诊。

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(本文编辑：王亚南)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.032

030001 太原，山西医科大学第一医院呼吸科

任寿安， Email：venshouan@163.com

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2016-06-27)