李伟玲，刘爱民，赵巍，

（1.河南中医药大学第二临床医学院，郑州450000；2.河南省中医院，郑州450000）

骨桥蛋白与银屑病的研究进展

李伟玲1，刘爱民2，赵巍1，2

（1.河南中医药大学第二临床医学院，郑州450000；2.河南省中医院，郑州450000）

银屑病是皮肤科常见的免疫相关的慢性炎症性皮肤病。近年在其免疫学机制的研究中发现，骨桥蛋白（OPN）可通过多种免疫途径参与银屑病的发生、发展。本文通过搜集近年对OPN及银屑病免疫学机制的研究资料，对OPN的可能作用途径及其在银屑病发病中的作用作一综述。

骨桥蛋白；银屑病；进展

1 银屑病发病的主要免疫学机制

银屑病患者皮损处淋巴细胞、单核细胞浸润明显，尤其是T淋巴细胞在表皮和真皮的浸润是其重要的病理特征，表明T细胞介导的特异性免疫反应在银屑病的发生和发展中起重要作用。银屑病是以角质形成细胞过度增殖、分化为基本病理改变，其发病是由浸润到皮肤中的免疫细胞和角质形成细胞相互作用的结果。T淋巴细胞因其抗原的不同分为CD4+、CD8+等不同亚型。研究发现银屑病患者CD4+T淋巴细胞在外周血中减少而在皮损部位聚集增多证明CD4+T淋巴细胞的活化在银屑病发展中占重要作用[7]。其亚群括辅助性Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、调节性T细胞以及滤泡性辅助性T细胞等并各自发挥不同的功能，协同调节机体的免疫平衡状态[8]。Th1型细胞参与细胞免疫，主要分泌白细胞介素（IL）－2，干扰素（IFN）－γ，肿瘤坏死因子（TNF）－α，其中IFN-γ是重要的角质形成细胞的活化剂，并且参与多种免疫细胞增殖、迁移、活化等。Th2细胞主要分泌白介素，参与B细胞介导的体液免疫。Th17细胞分泌的IL-17细胞因子参与多种炎症性疾病，此外，IL-17还可以协同IFN-γ通过角质形成细胞参加前炎症细胞因子的产生[9]。以往对银屑病发病机制的研究主要集中认为Th1型细胞异常活化且其分泌的细胞因子在皮损中高表达所致。随着对淋巴细胞免疫学机制的不断深入探索，越来越多的研究发现Th17细胞分泌的IL-17细胞因子与角质形成细胞分泌的IL-23协同诱导Th17细胞分泌IL-22，作用于角质形成细胞同样参与银屑病的皮损改变[10]。Ono等[11]对免疫细胞在皮肤及其相关淋巴组织中的作用的研究发现，在银屑病患者皮损中，KC衍生的IL-1β，IL-6和TNF-α和浆细胞源DC衍生的IFN-γ导致Th17细胞介导的炎症，反过来，Th17细胞分泌IL-17A，IL-17F和IL-22，刺激KCs的增殖和异常分化。再次证明了Th1和Th17型细胞及其相关因子在银屑病的免疫机制中均发挥重要作用。

2 OPN的生理作用及对银屑病发病的影响

OPN是一种富含天冬氨酸和唾液酸残基的可分泌、多功能糖蛋白，其在炎症过程中可由自然杀伤细胞、活化的T细胞、成骨细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞等所有参与炎症反应的细胞表达[12]。OPN参与调节多种正常的生理功能，包括骨重建、促进伤口愈合、组织重塑、免疫反应、信号转导、血管增生及细胞的聚集、黏附、迁移和增殖等[13]，并在炎症反应、肿瘤细胞的增殖及细胞免疫等病理过程中发挥重要作用。

病理状态下，OPN在自身免疫性疾病中，是一种早期的T淋巴细胞活化的促炎因子。现在多认为是免疫细胞募集及启动Th1型细胞免疫的关键因子[14]。张春红等[15]对24例银屑病患者治疗前、后OPN在外周血中的表达进行了检测，发现银屑病患者血清中OPN的表达明显升高。在另一项研究中，毕鸣晔等[16]对比了银屑病患者进行期组与静止期组以及进行期组与正常对照组外周血OPN水平，结果显示进行期组患者OPN水平与静止期组和对照组间差异有统计学意义。这表明OPN不仅参与银屑病的发病并可能反应银屑病病情的活动程度。El-Eishi等[17]研究认为OPN是T辅助1型（Th1）细胞因子，调节炎症细胞的聚集和功能，参与单核细胞、巨噬细胞以及树突细胞迁移、活化，并产生大量的IL-12，TNF-α，IFN-γ等细胞因子，促进Th1型细胞及相关因子的免疫应答，抑制Th2型免疫反应，导致Th1/Th2平衡网络发生偏移从而形成以Th1为主的免疫反应。也有研究表明银屑病患者外周血中OPN和TNF-α较正常组均有明显升高，且两者水平有正相关趋势[4]，并由此推断两者在促炎过程中可能有协同作用，这也证明OPN与Th1型免疫的协同相关性。

Frenzel等[18]通过对骨桥蛋白缺陷影响咪喹莫特诱导的银屑病样鼠皮肤的炎症和淋巴细胞分布的研究认为OPN可以通过改变皮肤中的淋巴细胞分布和引流淋巴结并诱导炎症Th17细胞因子IL-17的高表达来调节银屑病样的炎症。

刘思金等[19]从细胞周期的角度研究，认为OPN可以通过刺激细胞周期蛋白A的表达从而促进细胞的增殖。在另一项研究中，Abdel-Mawla等[5]通过免疫组织化学研究并搜集对比了大量有关文献发现银屑病患者皮损处角质形成细胞正常凋亡受到影响，其不适当的调节凋亡与患处OPN富集有关，认为在银屑病的发展中OPN可能发挥抑制角质形成细胞的凋亡并增强表皮细胞的增殖的作用，并且作用于微血管内皮细胞诱导TNF-α（血管生成促进因子）促进微血管的生成。在一项对银屑病患者不同治疗方式前后组织骨桥蛋白水平估计的研究[16]认为OPN通过由IL-β介导的机制通过直接作用于内皮细胞和/或通过单核吞噬细胞接合而间接地在血管生成中起作用。韩凌等[20]对OPN的研究发现其具有提升血管内皮细胞生长因子（VEGF）生物学活性的作用从而促进新生血管的生成。银屑病患者角质形成细胞过度增殖及新血管生成是银屑病基本病理改变，据此，OPN可能参与银屑病患处角质形成细胞的良性过度增殖及微血管的增生，这可能是导致银屑病皮损的重要因素。

综上所述，银屑病是慢性增生性、炎症性自身免疫性疾病，其发病机制及影响因素众多。就OPN在T淋巴细胞介导的免疫学机制来讲，目前多有以下解释：其一，OPN的高表达可能通过促进Th1型细胞免疫反应，导致Th1/Th2比例严重失衡，形成Th1型细胞因子优势，促进角质形成细胞过度增殖。其二，OPN可以增加致病性Th17的驱动反应，通过诱导Th17分泌的IL-17的异常表达并与角质形成细胞相互作用共同形成银屑病样皮损。其三，OPN通过促进血管内皮生长因子活性，从而导致新生血管的形成。其四，OPN具有抑制角质形成细胞凋亡并促进细胞增殖的作用，通过促进角质形成细胞或血管内皮细胞的增生从而促进形成银屑病皮损的过度增生以及新血管的生成。另有研究认为高血浆OPN水平是银屑病患者心血管疾病发展的不利因素，并表明循环OPN可能是银屑病患者心血管风险的标志[21]。那么，研究OPN在银屑病的影响不仅有助于进一步分析银屑病发病机制，更在银屑病的治疗和预防中具有重要意义。目前OPN在银屑病发病中的作用仍处于初步研究阶段，其具体作用机制及以上四者之间的相关性仍待进一步明确探索。就现有的研究成果来看，OPN水平是银屑病患者皮损诱发或加重的重要因素，这一点已被证实。倘若对其具体作用机制和途径进一步深入研究，将有望成为银屑病治疗和预防的新方向。

[1]夏登梅,郭生红,李薇.银屑病发病相关免疫机制的研究进展[J].皮肤病与性病,2014,36（2）：79-82.

[2]梅沉成,李玲玲,张云璧,等.中医药对银屑病T细胞相关免疫学作用机制的研究进展[J].中华中医药杂志,2016,31（10）：4129-4132.

[3]Coimbra S,Figueiredo A,Castro E,et al.The roles of cells and cytokines in the pathogenesis of psoriasis[J].Int J Dermatol,2012,51：389-395,quiz395-398.

[4]张春红,张春敏,史永俭,等.血清骨桥蛋白和肿瘤坏死因子-α水平与寻常型银屑病活动性的相关性[J].中国麻风皮肤病杂志,2010,26（2）：85-86.

[5]Abdel-Mawla MY,El-Kasheshy KA,Ghonemy S,et al.Role of osteopontin in psoriasis：an immunohistochemical study[J].Indian J Dermatol,2016,61：301-307.

[6]席建元,张亚南,李小鹏,等.凉血养阴法对寻常型银屑病患者外周血VEGF和OPN表达的影响[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,2014,13（4）：213-216.

[7]韩莹,程欣.银屑病患者外周血淋巴细胞亚群的研究[J].检验医学与临床,2016,13（4）：545-547.

[8]周碧,段富.免疫细胞因子网络模型设计与仿真研究[J].现代电子技术,2016,39（8）：21-25.

[9]Lewis BJ,Rajpara S,Haggart AM,et al.Predominance of activated,clonally expanded T helper type 17 cells within the CD4+T cell population in psoriatic lesions[J].Clin Exp Immunol,2013,173：38-46.

[10]Martin DA,Towne JE,Kricorian G,et al.The emerging role of IL-17 in the pathogenesis of psoriasis：preclinical and clinical findings[J].J Invest Dermatol,2013,133：17-26.

[11]Ono S,Kabashima K.Novel insights into the role of immune cells in skin and inducible skin-associated lymphoid tissue（iSALT）[J].Allergo J Int,2015,24：170-179.

[12]Robati RM,Partovi-Kia M,Sadat-Amini H,et al.Serum osteopontin level and common carotid artery intima-media wall thickness in psoriasis[J].Int J Dermatol,2016,55：e262-267.

[13]周帅,杨春,庄逢源.骨桥蛋白与力学信号传导研究进展[J].航天医学与医学工程,2015,28（3）：223-228.

[14]Vogt MH,Lopatinskaya L,Smits M,et al.Elevated osteopontin levels in active relapsing-remitting multiple sclerosis[J].Ann Neurol,2003,53：819-822.

[15]张春红,杜锡贤,张春敏.祛银汤治疗血热证银屑病临床观察及其对外周血OPN和VEGF表达的影响[J].中国皮肤性病学杂志,2011,25（3）：228-230.

[16]毕鸣晔,黄海峰.寻常性银屑病患者外周血OPN、VE-eadherin和CEC水平变化的临床分析[J].放射免疫学杂志,2013,26（5）：612-614.

[17]El-Eishi NH,Kadry D,Hegazy RA,et al.Estimation of tissue osteopontin levels before and after different traditional therapeutic modalities in psoriatic patients[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27：351-355.

[18]Frenzel DF,Borkner L,Scheurmann J,et al.Osteopontin deficiency affects imiquimod-induced psoriasis-like murine skin inflammation and lymphocyte distribution in skin,draining lymph nodes and spleen[J].Exp Dermatol,2015,24：305-307.

[19]刘思金,胡国法,刘思国,等.人类骨桥蛋白(hOPN)在细胞增殖中的功能研究[J].高技术通讯,2003,13（2）：25-28.

[20]韩凌,黄琼,方栩,等.银屑病外周血CD4～+CD25～+Foxp3～+调节性T细胞的表达[J].中国麻风皮肤病杂志,2009,25（10）：722-724.

[21]Toossi P,Sadat AS,Sadat AM,et al.Assessment of serum levels of osteopontin,selenium and prolactin in patients with psoriasis compared with healthy controls,and their association with psoriasis severity[J].Clin Exp Dermatol,2015,40：741-746.

R758.63

A

1672－0709（2017）04-0376－03

银屑病是临床常见的慢性炎症性皮肤疾患，临床表现为红斑、鳞屑、丘疹等，在组织病理学上，以角质形成细胞过度增生，真皮浅层炎症细胞浸润，及新生血管的生成为主要表现[1]。近年来银屑病的研究取得了一定进展，其中免疫学异常是银屑病发生机制的中心环节，而T细胞浸润并介导的免疫紊乱在该进程中扮演重要角色[2]。银屑病被定义为Th1型和Th17型炎症性疾病，患者体内Th1/Th2平衡失调及Th17细胞因子IL-17的高表达均是其发病的重要因素[3]。近年研究证明骨桥蛋白（OPN）因其具有多种免疫功能而在炎症反应及自身免疫性疾病中发挥重要作用[4]。OPN可以通过诱导Th1和Th17细胞及其相关因子的表达而形成银屑病样皮损[5]。此外，OPN还有可能参与了银屑病皮损新生血管的生成及细胞的增殖过程[6]。据此推断，骨桥蛋白可能通过多种途径在银屑病的免疫异常中发挥重要作用。本文就OPN在银屑病发病的免疫学机制中的影响作一简要综述。

刘爱民，E-mail：liuaimin273@163.com

2017-04-09）