王欠欠 吴玉梅

综 述

对比剂肾病早期诊断指标的相关研究进展

王欠欠 吴玉梅

对比剂； 诊断； 指标

近年来随着人民生活水平的提高、饮食结构的改变，冠心病在中老年人群中的发病率逐渐增加。曹波[1]通过对2014年1月至2016年1月在遵义市第一人民医院卫生监测系统录入的20及20岁以上冠心病患者的数据进行综合分析，发现冠心病发病率逐年增加，且趋于年轻化，年龄越大发病率越高。随着科学技术的迅速发展，对比剂（contrast material，CM）已普遍应用于心脑等血管疾病的诊疗，冠状动脉造影被认为是诊断冠心病的金标准[2-5]。而对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）已成为使用CM后的严重并发症，是引起医院内急性肾损伤的第三大原因，发病率约占12%[6,7]，仅次于肾毒性药物及肾灌注不足。这不仅增加了患者的发病率、死亡率，同时延长了住院时间[8]。CIN多以患者血肌酐（Scr）值为标准，被定义为[9]患者接受对比剂后48～72 h内Scr较基础值升高＞25%，或者绝对值升高在0.5 mg/ml（44.2 mol/L）以上。由于体内SCr值不稳定，极易受年龄、体重、饮食、运动、肌肉等多种因素的影响，并且肾小管损伤发生在血肌酐明显升高之前，使CIN发现较晚，检出率低，对此病的诊疗造成极大的困难。本文旨在通过查阅大量文献，寻找更精确、更敏感的指标，为CIN的早发现、早治疗提供依据，现叙述如下。

1 肾损伤分子 1（kidney injury molecule-1，KIM-1）

KIM-1是Ichimura等[10]1998年采用表象差异分析的方法于缺血-再灌注大鼠模型肾脏细胞中首次发现的一种新的1型跨膜糖蛋白，它由334个氨基酸残基构成，与细胞黏附分子1的结构相似。KIM-1在肾功能正常的人群中很少检出，当肾脏受药物毒性或氧化应激等多种因素损伤时，其通过胞外域的糖基化及释放，在近端肾小管的上皮细胞中高度表达。另外有研究[11]指出，作为受损近端肾小管上皮细胞表面的一种磷脂酰丝氨酸受体，KIM-1可以调节细胞的凋亡，是细胞损伤、修复的敏感指标。早期关于KIM-1用于急慢性肾功能损伤的研究较多，随着CIN的发现，KIM-1逐渐应用于对比剂肾病早期诊断的研究。如Akdeniz等[12]选取了自2012年1月至2013年7月行冠状动脉造影的3200例患者为研究对象，搜集患者基本信息、伴发疾病（尤其是糖尿病）、肾功能相关变量等指标，分别检测术前基础值及术后6 h、48 h尿KIM-1及血肌酐。根据KDIGO 2012指南检出CIN患者32例作为观察组，随机选取非CIN患者20例作为对照组，用SPSS 11.5系统对数据进行统计分析。观察组与对照组术前KIM-1基础值无统计学差异，但术后6 h、48 h观察组尿KIM-1较对照组患者均升高明显，差异有统计学意义；而Scr值观察组与对照组相比，术后48 h有明显升高，差异有统计学差异，术后6 h无明显升高。提示尿KIM-1是可用于CIN早期检测的敏感指标，其发生变化的时间明显早于Scr。白延平等[13]进行了KIM-1对冠状动脉造影术后CIN发生的预测价值相关研究，分析数据后指出，当KIM-1的值取4.71 μg/L时，CIN发生的预测特异度和敏感度均超过80%，要优于中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白。

2 高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）

Hs-CRP是人体组织受到损伤或机体受到感染时血浆中急剧出现的一种蛋白质，由肝脏细胞合成分泌，是炎症急性时相反应极灵敏的指标，用于多种急慢性炎症性疾病的研究。Kubo等[14]的研究指出，hs-CRP是女性慢性肾脏病的独立危险因素。CIN发病机制尚不明确，存在多种途径相互作用，其中一种与氧化应激有关，hs-CRP作为炎症反应的高敏指标，逐渐应用于CIN早期检测的研究中。钟辉等[15]抽取2012年5月至2015年7月于宝鸡市中心医院急诊科行冠状动脉支架植入术的急性冠脉综合征患者300例，其中诊断为CIN的70例作为观察组，其余230例作为对照组，对患者血hs-CRP、血肌酐、尿酸、血红蛋白、红细胞分布宽度等指标进行检测，通过回归分析对CIN的发生情况进行多因素分析，结果示hs-CRP可作为对比剂肾病的独立危险因素，与急性冠脉综合征患者支架植入术后CIN的发生率密切相关，可作为预测CIN发生的指标。另外，有学者[16]选取了行冠状动脉造影检查的2133例患者，术前测定血hs-CRP，术后长期观察CIN发生率及远期死亡率，中期随访时间约为2.3年，最终CIN的总发生率为2.77%。根据hs-CRP四分位数法分为四组，分别为＜1.6 mg/L、1.6～3.9 mg/L、4.0～11.3 mg/L及＞11.3 mg/L，各组CIN发生率依次为0.9%、0.9%、2.4%及6.8%。根据受试者工作特征曲线（ROC）分析，当hs-CRP取值为 7.3 mg/L时，其预测CIN发生的敏感度为72.7%、特异度为67.0%。当将其他潜在的危险因素进行调整后，hs-CRP＞7.3 mg/L仍是预测CIN发生的独立危险因素，并与远期高死亡率相关。

3 胱抑素C（cystatin C，Cys C）

胱抑素C[17]是半胱氨酸蛋白酶抑制剂的一种，由122个氨基酸组成，相对分子质量为13.3 KD，是一种低分子量的、碱性的非糖化蛋白质，可由机体内的有核细胞产生分泌。Cys C经肾小球的滤过被清除，可在近曲小管内重吸收，重吸收后的Cys C不再返回血液，而被完全分解代谢。所以血中Cys C的浓度仅由肾小球滤过率决定，是反映肾小球滤过率的一种理想指标，可用于肾功能损伤的早期检测。行冠脉造影术前Cys C基础水平升高是CIN的独立危险因素，可作为术后死亡率及其他不良事件的预测指标[18]。行冠状动脉支架植入术（percutaneous coronary interention，PCI）的患者，其 Cys C 的浓度与CIN的发生发展密切相关，且其浓度的变化早于血肌酐及肾小球滤过率[19]。在对西部印第安人的研究中[20]，将术后24 h Cys C浓度较基础值升高＞10%作为诊断CIN的标准，其诊断灵敏度为100%，特异度为77.89%，可作为诊断CIN的可靠指标。不过也有人指出，对于行PCI术48 h后的患者以Cys C预测CIN的发生将不再优于Scr。

4 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophilgelatinase-associated lipocalin，NGAL）

NGAL是1993年Kjeldsen等于研究中性粒细胞时首次发现的一种小分子量分泌性蛋白质，是由178个氨基酸组成的单体，主要参与氧化应激及炎症反应，另外与趋化作用、免疫应答、信号转导等多种途径的发生发展密切相关[21]。近些年关于NGAL的研究较多，其中大量研究[22,23]指出，NGAL可作为早期肾功能损伤的指标，在肾功能正常的人体中很少表达，当肾脏受到损伤时由肾小管迅速分泌，可在血液及尿液中检出。Filiopoulos等[24]选取行增强CT扫描的患者为研究对象，分别于术前及术后6 h测量血清NGAL浓度，同时于术前，术后6 h、24 h及48 h测量血肌酐、尿素氮及血白蛋白等浓度，制作相应的ROC工作曲线，结论得出NGAL可作为对比剂肾病早期检测的有效指标，于术后6 h可作为预测CIN发生的独立危险因素。Liebetrau等[25]选取行PCI术的128例患者为研究对象，其中发生对比剂肾病的14例患者为观察组，其余患者为对照组，分别于术前及术后4 h、1 d、2 d检测血肌酐、血尿素氮、胱抑素C及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白。PCI术后4 h两组间NGAL无明显差异；术后1 d及2 d，CIN组NGAL较对照组明显升高，差异有统计学意义，且术后9个月内因肾功能不全再入院率明显升高。NGAL较其他常用的肾功能指标有更好的预测作用。

5 N末端B型钠尿肽前体（Preprocedural N-terminalpro-brain natriureticpeptide，NT-proBNP）

NT-proBNP是由B型钠尿肽前体分裂形成的无活性的N末端片段，由心室肌细胞受到牵张刺激时合成、分泌，可在机体内稳定存在，主要经过肾脏代谢、排出体外。当对比剂引起肾功能损伤时，肾脏的排泄功能减弱，造成心脏的容量负荷增加，可致NT-proBNP的合成分泌增多，鉴于肾功能损伤，血清中的NT-proBNP明显升高[26]。Liu等[27]指出，关于NT-proBNP是CIN的危险因素的研究较多，但对于NT-proBNP自身用于预测CIN发生的有效性的研究较少，遂选取了2248例行择期冠脉造影检查的患者为研究对象，通过受试者工作曲线及多变量Logistic回归分析的方法评估了术前NT-proBNP水平预测对比剂肾病发生是否与CIN Mehran危险评分有相同的有效性。其中50例被诊断为对比剂肾病的患者中，术前Mehran评分（9.5±5.1比4.8±3.8） 及 NT-proBNP 水平 ［（5320±7423）pg/ml比（1078±2548）pg/ml，P＜0.01］较非 CIN 组患者明显升高，且差异有统计学意义。ROC工作曲线显示，术前NT-proBNP水平与Mehran评分在预测CIN发生风险方面无显著差异（P=0.8431），当术前NT-proBNP检测值为682 pg/ml时预测CIN发生的灵敏度为78%，特异度为70%。通过多因素分析法排除其他因素影响后，NT-proBNP为 682 pg/ml仍与CIN发生及术后死亡率明显相关。这次回顾性分析研究结果表明，术前NT-proBNP水平可作为预测CIN及死亡风险的灵敏指标，用于指导患者的进一步治疗。邓颖等[28]通过对NT-proBNP及NGAL用于冠状动脉支架植入术后患者CIN早期检测价值的相关研究得出相同的结论，NT-proBNP及NGAL水平可以更早地反映肾功能的变化，两者联合检测对CIN的检出具有更重要的意义。

关于CIN早期检测指标的研究较多。另外如β2微球蛋白、白细胞介素18、成骨蛋白7、肝脏型脂肪酸结合蛋白、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶等，在此不作详述。

随着医学影像及介入技术的发展，对比剂在当今疾病诊疗过程中的应用迅速增加，而CIN已成为其严重并发症，一旦发生不仅治疗困难，增加患者的住院时间、医疗费用，且可增加死亡率。对于CIN的防治目前尚无切实有效的方法，其中水化疗法是唯一公认的、安全有效的防治措施，因此CIN的早诊断、及早干预显得尤为重要。对比剂肾病的发病机制目前尚不明确，有研究[29]指出，CIN的病理生理学机制主要为肾髓质缺血、氧化应激及CM对肾小管的直接毒性作用，三种机制互为因果、相互作用，最终导致肾小管的损伤，表现为肾功能异常。肾损伤因子-1是由肾小管近端上皮细胞分泌的一种蛋白质，在健康人群中很少表达，当肾小管受到损伤时迅速高度分泌，可在血液及尿液中检出，可作为反映肾功能的早期指标。关于KIM-1的研究仍处于实验阶段，希望通过大量研究确定其安全性及有效性，尽早应用于临床检验中，为患者CIN的诊断提供帮助。

［1］曹波.我院20岁及以上居民冠心病发病率变化趋势及类型分析.心血管病防治知识（学术版），2017，16：32-34.

［2］王晓泉，李跃华，张佳胤，等.冠状动脉 CT血管造影评价冠状动脉弹性的临床研究.疑难病杂志，2016，15：331-334.

［3］邢红伟，苏龙，张国来.CT血管造影在脑血管疾病中的临床应用研究进展.中国医药，2014，9：136-138.

［4］黄昕，高爽，梁超，等.冠心病患者对比剂肾病防治的最新进展.中国介入心脏病学杂志，2016，24：339-342.

［5］王阳，米树华，苏工，等.急性冠状动脉综合征患者冠状动脉病变程度与肾功能的相关性分析.中国医药，2016，11：16-21.

［6］赵彦叶，潘国忠，张爱真，等.冠脉造影598例分析.中国心血管病研究，2010，8：898-900.

［7］Mohammed NMA，Mahfouz A，Achkar K，et al.Contrast-induced Nephropathy.Heart Views，2013，14：106-116.

［8］Boyacioglu M，Turgut H，Akgullu C，et al.The effect of L-carnitine on oxidative stress responses of experimental contrast-induced nephropathy in rats.J Vet Med Sci，2014，76：1-8.

［9］Athyros VG，Katsiki N，Karagiannis A，et al.Short-，mid-，and long-term benefits of peri-procedural high-intensity statin administration in patients undergoing percutaneous coronary intervention.Curr Med Res Opin，2015，31：191-195.

［10］Ichimura T，Bonventre JV，Bailly V，et al.Kidney injury molecule-1（KIM-1），a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain，is up-regulated in renal cells after injury.J Biol Chem，1998，273：4135-4142.

［11］AjayAK， Kim TM， Ramirez-GonzalezV， etal.A Bioinformatics Approach Identifies Signal Transducer and Activator of Transcription-3 and Checkpoint Kinas1as Upstream Regulators of Kidney Injury Molecule-1 after Kidney Injury.J Am Soc Nephrol，2014，25：105-118.

［12］Akdeniz D，Celik HT，Kazanci F，et al.Is Kidney Injury Molecule 1 a Valuable Tool for the Early Diagnosis of Contrast-Induced Nephropathy?J Investig Med，2015，63：930-934.

［13］白延平，陈俊民，高智耀，等.肾损伤因子1对冠状动脉造影术后对比剂肾病发生的预测价值.中国临床保健杂志，2016，19：369-371.

［14］Kubo S，Kitamura A，Imano H，et al.Serum Albumin and High-SensitivityC-reactive Protein are IndependentRisk Factors of Chronic Kidney Disease in Middle-Aged Japanese Individuals：the Circulatory Risk in Communities Study.J Atheroscler Thromb，2016，23：1089-1098.

［15］钟辉，樊冬梅，赵秋剑.红细胞分布宽度和hs-CRP与PCI术后对比剂肾病相关性研究.中国心血管病研究，2016，14：1112-1115.

［16］Guo XS，Lin KY，Li HL，et al.Preprocedural High-Sensitivity C-Reactive Protein Predicts Contrast-Induced Nephropathy and Long-Term Outcome After Coronary Angiography.Angiology，2017，68：614-620.

［17］Julie R，Philip A.Estimated GFR and Risk of Death-Is Cystatin C Useful?N Engl J Med，2013，369：974-975.

［18］Kim GS，Ko YG，Shin DH，et al.Elevated serum cystatin C level is an independent predictor of contrast-induced nephropathy and adverse outcomes in patients with peripheral artery disease undergoing endovascular therapy.J Vasc Surg，2015，61：1223-1230.

［19］Cecchi E，Avveduto G，D′Alfonso MG，et al.Cystatin C，but not urinary or serum NGAL，may be associated with contrast induced nephropathy after percutaneous coronary invasive procedures：A single center experience on a limited number of patients.Acta Med Acad，2017，46：34-43.

［20］Shukla AN，Juneja M，Patel H，et al.Diagnostic accuracy of serum cystatin C for early recognition of contrast induced nephropathy in Western Indians undergoing cardiac catheterization.Indian Heart J，2017，69：311-315.

［21］Antonucci E，Lippi G，Ticinesi A，et al.Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin（NGAI）：a promising biomarker for the early of acute kidney injury（AKI）.Acta Binmed，2014，85：289-294.

［22］Baumert M，Surmiak P，Wiecek A，et al.Serum NGAL and copeptin levels as predictors ofacute kidney injury in asphyxiated neonates.Clin Exp Nephrol，2017，21：658-664.

［23］Basturk T，Sari O，Koc Y，et al.Prognostic significance of NGAL in early stage chronic kidney disease.Minerva Urol Nefrol，2017，69：307-312.

［24］Filiopoulos V，Biblaki D，Lazarou D，et al.Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin （NGAL）as an early predictive marker of contrast-induced nephropathy in hospitalized patients undergoing computed tomography.Clin Kidney J，2013，6：578-583.

［25］Liebetrau C，Gaede L，Doerr O，et al.Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin（NGAL）for the early detection of contrastinduced nephropathy after percutaneous coronary intervention.Scand J Clin Lab Invest，2014，74：81-88.

［26］Goussot S，Mousson C，Guenancia C，et al.N-terminal fragment of pro B-type natriuretic peptide as a marker of contrast-induced nephropathy after primary percutaneous coronary intervention forST-segmentelevation myocardial infarction.Am J Cardiol，2015，116：865-871.

［27］Liu Y，He YT，Tan N，et al.Preprocedural N-terminal probrain natriuretic peptide（NT-proBNP）is similar to the Mehran contrast-induced nephropathy（CIN） score in predicting CIN following elective coronary angiography.J Am Heart ASSOC，2015，4：1-9.

［28］邓颖，葛平，计蕾.血清 NT-proBNP及尿液 NGAL水平对冠心病支架置入术患者对比剂肾病的早期预测价值.山东医药，2017，57：15-18.

［29］Ozkok S，Ozkok A.Contrast-induced acute kidney injury：A review of practical points.World J Nephrol，2017，6：86-99.

The related research progress of early diagnosis index in Contrast medium kidney disease

Contrast media； Diagnosis； Index

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.12.004

R692

A

1672-5301（2017）12-1070-04

250020 山东省济南市，济南大学，山东省医学科学院医学与生命科学学院（王欠欠）；济宁市第一人民医院肾内科（王欠欠、吴玉梅）

2017-08-28）