李兴江， 陈秀， 何蕴藉， 祝灵平， 唐金海

乳腺癌是女性尤其是年龄<45岁的女性群体中最常见的肿瘤疾病[1]，且是女性死亡的主要原因之一[2]。最新数据显示，全球范围内乳腺癌的新发病例约为170万/年，死亡人数约为52万/年[3]。由于早期检测方法和治疗手段的不断发展，近30年来乳腺癌的死亡率明显下降[4]。但对于失去肿瘤切除机会的晚期乳腺癌患者，全身化疗不失为一种选择。顺铂作为非特异性细胞周期药物和细胞毒性药物已广泛用于治疗乳腺癌，它作用于相邻的N-7位鸟嘌呤，形成1、2位链内交联，或DNA与蛋白质交联[5-6]。然而，约50%的乳腺癌患者会发生原发性耐药或产生获得性耐药[7]。获得性耐药是一个多因素的过程，耐药性的产生在一定程度上减弱了治疗效果。miRNA是一类非编码小RNA，它们通过降解mRNA或抑制mRNA的翻译能力而负向调控靶基因的表达[8-11]。现从细胞生存、DNA损伤反应、药物排泄、DNA甲基化、染色质修饰及生物合成几个方面阐述miRNA与乳腺癌对顺铂耐药性产生之间的作用关系。

1 miRNA与细胞生存

Let-7i是一个抑癌miRNA[12-13]，它与乳腺癌细胞对顺铂的药物敏感性呈正相关[14]。Let-7i可以直接作用于多个致癌蛋白如K-ras、H-ras、HMGA2[12，15-19]，并作用多个细胞周期相关基因如CDC25A、CDK6、cyclin D1、cyclin D2和 cyclin D3[20-21]。沉默的K-ras可以抑制NF-κB p65的核转位，促使TPA反应元件(TRE)定位在NRF2基因的外显子1的调控区，进而抑制NRF2基因的转录，最终减弱细胞对顺铂的耐药性[22-23]。NF-κB的活化逆转参与了细胞周期和细胞凋亡的调控[24]。高迁移性蛋白A2(HMGA2)属于结构转录因子HMGA家族，当顺铂引起DNA双链断裂时，HMGA2可以使细胞停滞在sub-G1和G2-M期，引起染色体重构[25]，改变顺铂药效。在MCF-7细胞中[26]，细胞周期相关基因cdk2的激活和细胞分裂进入S期的过程需要CDC25A蛋白的过表达[27-28]。CDC25A是G1特异细胞周期调节因子[29]，能激发p21脱离细胞周期蛋白cyclin E-Cdk2复合物，从而激活cyclin E-Cdk2[30]。cyclin D1蛋白的下调导致细胞停滞在G1期。总的来说，Let-7i通过诱导细胞周期停滞相关mRNA的翻译抑制细胞增殖，促使细胞对顺铂敏感[31]。

体内外研究发现，miR-569可以通过NF-κB信号通路下调TP53INP1的表达增加乳腺癌细胞对顺铂的耐受能力[32-33]。Liang等[34]证实，某些化疗药物可能增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。miR-200b和miR-200c在MCF-7/CDDP耐药细胞中的表达明显低于亲本MCF-7敏感细胞，而miR-200b和miR-200c能够抑制ZEB1/deltaEF1、SIP1/ZEB2。ZEB1和SIP1是抑制E-钙黏连蛋白和上皮间质转化(EMT)的转录因子[35-36]。上皮间质转化是公认的肿瘤侵袭转移机制之一。推测，miR-200b和miR-200c的表达下调可以诱导肿瘤细胞发生侵袭、转移和顺铂耐药。Schwarzenbach等[37]报道，miR-214可作为鉴别乳腺癌与健康正常对照的诊断分子，也可作为乳腺癌淋巴结转移的分子标志物。……