曾文新 刘均艳 冯 江 陈华忠

·病例报告·

盐酸特比萘芬致皮疹伴肝损害一例

曾文新 刘均艳 冯 江 陈华忠

盐酸特比萘芬是一种广谱抗真菌药物，对皮肤癣菌、隐球菌和霉菌等多种真菌起抑菌与杀菌的双重作用。1996年首先在美国上市用于治疗皮肤癣菌感染。盐酸特比萘芬治疗浅部真菌病疗程短、疗效高、不良反应少［1］。目前盐酸特比萘芬已成为我国抗真菌一线用药。国外关于盐酸特比萘芬的不良反应报道主要有胃肠道反应和皮肤不良反应两种，但随着其临床应用日益广泛，发生不良反应的报道也逐渐增多［2］。作者观察到1例因服用盐酸特比萘芬致皮疹伴肝损害的患者，现报道如下。

1 临床资料

患者女性，44 岁，因乏力、纳差伴尿黄、眼黄5d，于2016年9月6日入院。入院前20d，因双掌皲裂、瘙痒、脱皮，诊断为手癣，当地医院予口服盐酸特比萘芬片（山东齐鲁制药厂）0.25g，l次/d治疗。服药15d后，出现乏力、纳差伴尿黄、眼黄，躯干四肢出现淡红色斑丘疹，伴瘙痒，无发热，于当地医院就诊，停用特比萘芬治疗，但症状未见好转。既往身体健康，无肝炎患者接触史及肝病史，无血制品输注史，无药物过敏史，无烟、酒嗜好。体格检查：皮肤、巩膜重度黄染，躯干四肢有淡红色斑丘疹，部分融合成片，浅表淋巴结无肿大，无肝掌及蜘蛛痣，心肺听诊无异常，腹平软，肝、脾肋下未及。肝功能：总胆红素（TBil）119.7μmol/L，直接胆红素（DBIL）100.6 μmol/L，丙氨酸转氨酶（ALT）983 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）398 U/L，碱性磷酸酶（ALP）302 U/L，谷氨酸转移酶（γ-GT）506 U/L。HBsAb（+），HBeAb （+），HBcAb （+），甲、丙、丁、戊型肝炎病毒血清学检查均阴性。抗核抗体、肝抗原谱、甲状腺功能、铜兰蛋白均正常。凝血酶原时间13.4s，WBC4.8×109/L，嗜酸性细胞绝对值0.47×109/ L，血清IgE水平107.8IU/ML。B超检查示肝回声细密，肝囊肿。MRI平扫加弥散成像示肝病表现；肝脏多发小囊肿；胆囊炎。诊断考虑药物性肝损害（特比萘芬所致）。入院后请皮肤科会诊，考虑药疹，予非索非那定片治疗。并予复方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、还原性谷胱甘肽、前列地尔等护肝、退黄治疗。7d后复查TBil 189μmol/L，DBIL 148μmol/ L，ALT 191U/L，AST 141U/L，γ-GT 809U/L，ALP 485U/L。考虑药物性肝损害，胆汁淤积，加用甲泼尼龙治疗，肝功能逐渐好转。入院治疗10d后皮疹减退消失，瘙痒好转。30d后复查肝功能：TBil47.0μmol/L，DBIL 33.4μmol/L，ALT 129U/L，AST 58U/L，γ-GT 661U/L，ALP 262U/L。病情好转出院。

2 讨论

盐酸特比萘芬为丙烯胺类药物，对皮肤、发和甲的致病性真菌均有广泛的抗真菌活性。特比萘芬通过抑制真菌细胞膜上的角鲨烯环氧化酶发挥作用，干扰真菌固醇生物合成的早期步骤，由此引起麦角固醇的缺乏及角鲨烯在细胞内的积聚，从而导致真菌细胞的死亡。特比萘芬不良反应常见的是胃肠道症状（胀满感、食欲降低、恶心、腹痛、腹泻），头痛，轻微的皮肤反应（皮疹、荨麻疹），关节痛，肌痛。罕见：肝胆功能障碍（胆汁淤积型）。据报道皮肤反应占2.3%，包括皮疹、瘙痒、荨麻疹和湿疹［3］。严重的皮肤反应非常罕见，如多形红斑、环形红斑、固定药疹、中毒性表皮坏死松解症、急性泛发性发疹性脓疱病、脓疱型银屑病样皮疹等。本例患者口服盐酸特比萘芬后，躯干四肢出现淡红色斑丘疹，考虑药疹，经抗变态反应治疗后皮疹消退。特比萘芬致肝损害的发生率较低，Garcia Rodriguez LA［4］报道，特比萘芬致肝损害的发生率为2.5/10万。其临床特点以胆汁淤积为常见，并可有不同程度的肝细胞损伤，个别严重肝衰竭，肝损伤多出现在用药后4～6周内，停药后的恢复期较长［5］。特比蔡芬导致肝损伤的机制尚未清楚，可能源于药物的直接毒性，也可能是通过独特的免疫学和代谢机制导致机体特发性反应。本例患者在服用盐酸特比萘芬常规剂量15d后，同时出现药疹伴胆汁淤积型肝炎的不良反应，加用激素治疗后好转。口服特比萘芬应注意可能引发的肝损害，用药前应明确适应证，口服特比萘芬主要用于局部治疗无效的患者，同时应加强临床症状和肝功能监测，发现异常及早终止治疗。

［1］ 王培光,张学军. 特比萘芬的临床应用研究进展.国外医学皮肤性病学分册,2002,28(5): 271-273.

［2］ 萧月兴,何凤霞,陈莎. 盐酸特比萘芬的临床应用及不良反应研究进展. 中国现代医生2011,49(32): 27-28.

［3］ Aditya K,Gup T,Neil HS. Terbinafine: An update. J Am Acad Dermatol, 1997,37(6): 979-988.

［4］ Garcia Rodriguez LA,Duque A,Castellsague J,et al. A cohort study on the risk of acute liver injury among users of ketoconazole and other antifungal drugs. Br J Clin Pharmacol,1999,48(6): 847-852.

［5］ 刘龙,景宝洁,吴璐. 特比萘芬引致的肝损害及防治.药物不良反应杂志,2008,10(4): 271-273.

317000 浙江省台州医院