谢艳霞 徐昕 郑黎强（审校）

多胺与心脑血管疾病研究进展

谢艳霞 徐昕 郑黎强（审校）

作者单位：110004 辽宁省沈阳市，中国医科大学附属盛京医院临床流行病学教研室

多胺； 心血管疾病； 抗氧化机制； 心肌保护

心脑血管疾病（cardio-cerebral vascular diseases，CVD）占据我国死因顺位第一位。据2015年中国心血管病报告，CVD占居民疾病死亡构成在农村为44.60%，城市为42.51%，且每5例死亡中就有2例死于CVD[1]，由此可见，心脑血管疾病已成为严重影响国计民生的重大公共卫生问题。既往研究已证实，高血压、吸烟、血脂异常、超重/肥胖、糖尿病、不健康饮食、缺乏体育锻炼、生活及工作压力等是心脑血管疾病的主要危险因素[2,3]，而对心脑血管疾病的预防和治疗也主要针对这些传统因素展开。但是，目前这些传统危险因子均无法识别所有处于风险中的患者，不能完全预示疾病风险，而且针对这些传统危险因素开展的防治策略至今没能完全遏制我国心脑血管疾病的高发态势[4,5]。为此，近年来国内外指南和共识逐渐开始关注新兴的心脑血管疾病风险因子。如果能找到一种或一些更敏感或更特异能预示脑卒中发病的生物标志，必将对心脑血管疾病的防治产生巨大的影响，也将为遏制我国心脑血管疾病高发态势，继而减少心脑血管疾病的发生，降低心脑血管疾病的疾病负担和经济负担起到非常重要的作用。近期，Eisenberg等[6]的研究发现，饮水补充亚精胺（多胺类型之一）对小鼠的健康和寿命有益处，而且这些影响是改善心血管功能的结果。他们的研究结果提示，未来在人群中补充外源性亚精胺，可能起到保护心血管功能、减缓衰老、减少心脑血管疾病发生的效果，这为心脑血管疾病的防治提供了全新思路。故本文就多胺与心脑血管疾病的国内外研究进展作一综述。

1 多胺的生物学作用及其代谢途径

Leeuwenhoek于1678年首次在人类精液中发现了多胺[7]。多胺（ployamine，PA）是一类含有2个或2个以上氨基的低分子脂肪族化合物。它是生物体内鸟氨酸脱羧后的代谢产物，是一种重要的代谢调控物质，参与体内多种生理和病理过程，包括与阴离子大分子如DNA、RNA和蛋白质相互作用并调节其功能[8]。最普遍且具有重要生理功能的多胺是腐胺（putrescine）、亚精胺（spermidine）、精胺（spermine）[9,10]。细胞多胺可以通过生物合成和分解代谢的循环相互转化，并且其含量由哺乳动物细胞中的复杂机制调节[11]。哺乳动物多胺的主要来源是细胞合成、食物摄取及肠道中微生物合成[12]。多胺的代谢途径主要包括合成代谢生物和分解代谢途径[13]。当多胺代谢紊乱时，会影响多种细胞过程，包括转录，翻译，基因表达调节、自噬和应激反应[14]。

2 多胺与心脑血管疾病的人群流行病学研究

1996年，李明欣等[15]以高效液相色谱法测定102例脑梗死患者和43名健康人的多胺水平，结果显示，病程1周内患者的腐胺水平明显升高，精胺、亚精胺水平降低，损伤容积与腐胺水平呈显著正相关，与精胺、亚精胺水平呈中度负相关。三种多胺中，腐胺似是反映缺血性神经细胞坏死最好的生化指标。刘红霞等[16]选择16例脑梗死患者与26名健康人测定他们血清中腐胺、精胺、亚精胺的水平，结果提示，多胺代谢紊乱参与了脑梗死的病理生理过程，腐胺、精胺、亚精胺是反映急性脑梗死及其严重程度的较好的生化指标。2001年，Els等[17]对16例局灶性脑缺血患者及8名健康对照者分别在刚入院时、发病之后28 d的固定时间点采集血样测定多胺水平，结果在每一个固定检测时间点上的血样测定都显示，所有局灶性脑缺血患者与对照组相比，外周血亚精胺水平显著增加,并且与临床结果及梗死体积密切相关，提示亚精胺可作为局灶性脑缺血患者预后的新指标。Tomitori等[18]测定62例脑卒中病例和35名对照者血浆中的多胺代谢产物之一丙烯醛，以及精胺代谢通路上的精胺氧化酶和乙酰多氨氧化酶，结果发现，脑卒中患者的水平显著高于对照组，间接证实了脑卒中患者外周血中精胺和亚精胺水平升高，是脑卒中发生的预测标志物。Cheng等[19]利用LC-MS进行非靶向代谢组学研究，发现心衰患者亚精胺水平明显高于对照组［（0.37±0.17）μmol/L 比（0.25±0.03）μmol/L，P＜0.01］，亚精胺联合甲基精氨酸/精氨酸比值及必需氨基酸总数，相比传统的生物标志物脑钠肽对心衰具有更好的预测价值。

3 多胺与心脑血管疾病的机制研究

3.1 脑缺血机制研究 在脑缺血疾病的研究中，国外有学者通过建立三种不同的中枢神经系统损伤模型（自发性高血压大鼠-短暂性局灶性脑缺血、sprague-Dawley rats-创伤性脑损伤、沙鼠-前脑缺血）来观察多胺水平变化情况[20]。研究结果显示，三种模型中腐胺含量显著增加；精胺和亚精胺含量在脑缺血和脑外伤模型中均保持不变；短暂性局灶性脑缺血模型中，伤侧大脑与对侧相比消耗精胺和亚精胺较多。研究者指出，精胺的损失，尤其可能会导致缺血性损伤的几个后果，包括线粒体Ca2+的缓冲能力下降、染色质不稳定及增加氧化应激的易感性；并且认为精胺通过抗氧化机制起到一定的神经保护作用[20,21]。Shin等[22]通过在大鼠脑模型和暴露于氧-葡萄糖剥夺（OGD）的神经元SH-SY5Y细胞中处理缺血性卒中的人骨髓间充质干细胞（hBM-MSC）来研究多胺水平的变化。研究发现，在体内（暂时性大脑中动脉闭塞）MCAo缺血模型中，MCAo和MCAo+hBM-MSCs组脑样本中一些多胺水平与对照组有显着性差异。特别是与MCAo组相比，MCAo+hBM-MSCs组脑组织中腐胺、尸胺和亚精胺明显减少。其研究结果提示，hBM-MSC移植后多胺代谢变化的现象可以指导未来发展干细胞治疗的有效措施或治疗策略，以防止脑缺血或减少缺血性损伤。这一研究结果同时也肯定了多胺的神经保护作用。然而，也有一些学者提出不同的观点，认为多胺作为一种重要的体内代谢调控物质，对缺血性神经系统损伤具有一定的神经毒性作用[23]，其可能的机制是多胺及其代谢产物破坏了细胞内钙离子的稳态，反而增强了兴奋性氨基酸的神经毒性，并且使血脑屏障的完整性受到破坏，促使血管源性水肿的发生，过分增加细胞内对NMDA（N-methyl-D-aspartic acid receptor）受体介导信号的反应[24]。迄今为止，对多胺代谢在脑缺血中的影响尚未形成一致的观点，不论是对神经系统具有保护作用还是神经毒性作用，都需要我们进一步探讨。

3.2 动脉粥样硬化机制研究 艾旭光等[25]采用雄性日本鹌鹑喂饲高胆固醇膳食造成动脉粥样硬化动物模型，动态观察主动脉壁中内膜的多胺变化情况。实验结果显示，模型组动物在没有发生动脉粥样硬化（病理标准）前，动脉壁中腐胺、精胺、亚精胺均显著升高，提示多胺含量升高先于动脉粥样硬化发生。Larocca等[26]的研究表明，亚精胺通过增加一氧化氮生物利用度，减少氧化应激，增强自噬，对动脉产生有效的抗衰老作用。亚精胺是一种潜在的治疗动脉老化以及和年龄相关的心血管疾病的临床药物。2016年，McCully[27]在《多胺、氧化代谢与痴呆及动脉粥样硬化关系》一文中写道：致病微生物通过增加氨基丙基从腺苷甲硫氨酸转移到腐胺来导致宿主细胞中多胺的合成，随即宿主细胞中腺苷甲硫氨酸的浓度下降。腺苷甲硫氨酸的消耗导致甲硫氨酸代谢紊乱，高同型半胱氨酸血症，硫柳诺胺和硫唑硫酮的生物合成减少，氧化磷酸化减少，一氧化氮和过氧亚硝酸盐的产生减少，宿主对感染性微生物的反应受损，从而有助于减轻痴呆和动脉粥样硬化的程度。

3.3 心力衰竭机制研究 国外有研究表明，鸟氨酸脱羧酶活性与左心房大小呈正相关，左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和心率与亚精胺呈正相关。LVEF异常患者表现为ODC活性和亚精胺水平降低，充血性心力衰竭患者的精胺水平也有下降趋势[28]。此研究结果表明，人体内多胺代谢平衡可能与心脏功能及重塑功能相关。

3.4 多胺的心肌保护机制研究 在国内外学者研究多胺与各种心脑血管疾病的同时，有研究者将目光投向了多胺是否具有心肌保护作用。赵雅君等[29]的研究发现，缺血预适应能明显升高大鼠心肌ODC多胺系统活性，减轻缺血再灌注心肌损伤，多胺合成抑制剂抵消了预适应介导的心功能改善、缩小心肌梗死面积及减轻心肌细胞的作用，提示ODC/多胺系统参与了缺血预适应介导的心肌保护作用。任婷等[30]通过建立SD大鼠心肌IRI模型，设对照组、假手术组、缺血再灌注损伤（IRI）组、加味丹参饮（JWDSY）+IRI组共 4组，研究结果显示，中药加味丹参饮可能通过调节ODC活性，调控多胺代谢途径，减少 IRI后腐胺生成，增加多胺池总量，从而发挥对缺血再灌注损伤后心肌的保护作用。Duan等[31]通过将新生Sprague-Dawley大鼠心肌细胞在缺血培养基中培养并在正常培养基中再培养，建立模拟缺血/再灌注损伤细胞模型来研究精胺预处理对心肌缺血/再灌注损伤（IRI）的作用，结果显示，精胺预处理显著降低了未成熟心肌细胞的凋亡并增加了它的活力。其可能的机制是通过调节自噬或线粒体通透性转换孔和相关途径抑制缺氧/缺血诱导的心肌细胞凋亡[32]。2016年，Eisenberg等[6]的一项最新研究表明，把亚精胺作为小鼠膳食补充剂，可以保护小鼠心肌细胞从而降低心血管疾病的风险和死亡风险，这主要是因为亚精胺可以保护线粒体功能及其诱导的细胞自噬增加。研究结果提示，亚精胺对心脏的保护作用主要依赖于自噬的关键调节因子ATG5。亚精胺的这些属性为舒张功能不全的治疗与预防以及与年龄有关的心脏衰竭的治疗开辟了新途径。

4 展望

多胺广泛存在于生物组织和体液中，虽然其在体内的含量很低，但它参与多种病理生理过程，并在细胞的生命活动中起着直接或间接的生物学作用。越来越多的研究表明，多胺物质的代谢及转化与心脑血管疾病有某些关联。但现阶段的研究只局限于动物实验及小样本的人群研究，至今尚缺乏包括亚精胺在内的多胺与心血管疾病关联的人群流行病学的前瞻性数据支持。如果能通过大规模的人群队列研究数据证实包括亚精胺在内的多胺与心脑血管疾病的关联，那么将为未来开展严格的随机对照临床试验提供足够的前期数据支持，推进确定多胺能否作为心脑血管疾病的早期诊断、疗效观察及预后评定的观察指标，从而为心脑血管疾病的诊治提供全新途径。

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编者·作者·读者

2017年全国区域化心电信息建设与应用暨第三届全国心电网络系统建设与应用研讨会通知

2017年全国区域化心电信息建设与应用暨第三届全国心电网络系统建设与应用研讨会将于11月3～5日在北京安贞医院召开。届时国内心血管内科、心电生理学和心电信息工程学方面的众多专家、学者和管理者汇聚一堂，总结和交流近年来我国在心电网络系统建设等相关领域的成就和问题，同时特邀心电学领域颇有建树的知名教授莅临讲学。欢迎从事相关专业的医护工作者、学者及科研人员参加。与会者将授予国家医学继续教育Ⅰ类学分6分。

本次大会主要研讨内容有：①全国心电网络诊断系统建设的调研报告；②互联网与云心电新进展；③网络动态心电图平台建设与应用；④社区远程心脏监测技术和服务模式；⑤云心电网络系统构架与大数据的应用；⑥心电网络诊断在分级诊疗中的应用；⑦区域化心电信息平台建设与应用；⑧心电网络诊断报告的质量评估；⑨心电网络诊断在胸痛中心-绿色通道中的应用；⑩心电图的人工智能分析。主要培训内容有：①心电图新进展2017；②窄QRS心动过速心电图与电生理；③动态心电图分析思路；④心电散点图在心律失常诊断中的应用；⑤宽QRS心动过速心电图与电生理；⑥心电图危急值报告；⑦运动试验进展；⑧心肌缺血的动态心电图特点与鉴别诊断；⑨起搏心电图基本表现；⑩起搏与感知不良的心电图诊断。互动内容：病例讨论。

Research progress of polyamine and cardiovascular and cerebrovascular diseases

Ployamine； Cardiovascular disease； Antioxidant mechanism； Myocardium protection

国家自然科学基金项目（项目编号：81302495）；辽宁省自然科学基金项目（项目编号：20170541048）

郑黎强，E-mail：zhenglq@sj-hospital.org

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.10.001

R54

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1672-5301（2017）10-0865-04

2017-04-26）