陈玺宇 蒋学俊

综述

两型心力衰竭的药物治疗进展

陈玺宇 蒋学俊

心力衰竭； 射血分数降低型； 射血分数保留型； 药物治疗

随着人们生活水平的提高，心血管疾病发病越来越多。心力衰竭是各种心血管疾病的终末期，因此我们应该重视心力衰竭的治疗。心力衰竭在全球的发病率和死亡率均较高，是全世界一个重要的公共卫生问题，影响全世界超过2300万患者[1]。依据左心室射血分数（LVEF），心衰可分为LVEF降低的心衰（HFREF）和LVEF保留的心衰（HFPEF）[2]。一般来说，HFREF就是指传统意义上的收缩性心衰，HFPEF是指舒张性心衰。虽然近年来对两型心力衰竭药物治疗的研究逐渐增多，对延缓患者心功能恶化取得了一定疗效，但是随着病程的发展，患者的远期生存质量差，预后不好。现就两型心力衰竭药物治疗的最新进展作一综述。

1 射血分数降低心衰的药物治疗

1.1 利尿剂 心衰患者经常处于容量超负荷的状态，导致下肢水肿、颈静脉怒张、肝脏肿大、肺部充血。心衰患者的容量超负荷通常增加患者的体重2～5 kg[3]。对于这样有充血性心衰的HFREF，应用利尿剂可以减轻患者的症状或体征，但使用传统利尿剂可能导致各种电解质紊乱。血管加压素受体拮抗剂——托伐普坦是一种新型的利尿剂。在使用传统利尿剂的基础上加用托伐普坦，液体潴留和充血症状明显改善，没有明显副作用，证实托伐普坦治疗容量超负荷HFREF的临床有效性和安全性[4]。Gheorghiade等[5]进行了托伐普坦的短期临床疗效研究，结果显示，托伐普坦能改善心衰患者的短期症状和体征。Xiong等[6]对托伐普坦治疗心衰患者的长期和短期疗效进行了荟萃分析，结果示，托伐普坦不能为心衰患者带来长期效益，但它有效地改善了容量负荷过重和低钠血症心衰患者的症状而不明显增加患者的血清钾浓度和肌酐值。由此，托伐普坦作为单一疗法或者和其他利尿剂同时使用可能是很有前途的。

1.2 神经-激素拮抗剂 由于心衰患者的神经内分泌激素过度激活，目前神经-激素拮抗剂［血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ ARB）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、β受体阻滞剂］是治疗HFREF的基本方案，俗称“金三角”。金三角虽能改善患者症状、降低住院率，但是不能完全降低死亡率。以下是一些最新研究的新型神经-激素拮抗剂。

1.2.1 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 LCZ696是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，是一类作用于RAAS和中性肽链内切酶的药物。LCZ696是由血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲1∶1比例合成[7]。2016年发布的ESC急慢性心力衰竭指南建议更换ACEI或ARB为LCZ696，与β受体阻滞剂和MRA合用，进一步减少HFREF的发病率和死亡率[8]。PARADIGM-HF研究支持这一结果。PARADIGM-HF临床试验显示，LCZ696减少心衰患者的死亡和住院风险优于依那普利。安全分析表明，LCZ696耐受性良好，除了症状性低血压的发生率比依那普利高（但很少导致LCZ696停用）[9]。关于PARADIGM-HF的荟萃分析显示，LCZ696的益处优于依那普利，与LVEF水平、年龄大小、血糖浓度、基线风险程度相一致[10]。

1.2.2 盐皮质激素受体拮抗剂 MRA是能显著降低慢性心力衰竭伴左心室射血分数降低患者的心脏性猝死率，并能长期使用的药物[11]。螺内酯是传统的MRA，能抑制心血管重构，改善心衰的远期预后，但容易引起高血钾。依普利酮是一种新型MRA。EPHESUS试验[12]探讨依普利酮（25～50 mg/d）对心肌梗死后早期（3～14 d）发生心力衰竭的患者的治疗效果。试验纳入了来自37个国家674个中心的6642例患者，平均随访16个月，结果发现依普利酮组的治疗效果明显优于常规治疗组，依普利酮能使主要终点事件心血管死亡减少17%，主要心血管死亡和住院联合终点事件减少13%，次要终点中全因死亡率或住院风险减少8%，心脏猝死减少21%，并且依普利酮的使用能显著降低心肌梗死后30 d内（平均7 d）的总死亡率，这主要是因为依普利酮能显著减少心源性猝死的发生。之后EMPHASESHF试验证实NYHAⅡ级患者应用依普利酮可以从中获益[13]。因此，依普利酮适用范围更广，可适用于NYHAⅡ～Ⅳ级的心衰患者。对于心衰患者，依普利酮是安全有效的，即使是有高风险发展为高血钾的亚组患者[14]。

1.2.3 肾素抑制剂 阿利吉仑是一种新型非肽类直接肾素抑制剂。Seed等[15]的研究表明，在常规ACEI或ARB和β受体阻滞剂治疗的基础上加用阿利吉仑，能使心力衰竭患者的N末端前脑钠肽（NT-proBNP）减少。Mcmurray等[16]的研究表明，在常规治疗的基础上加用阿利吉仑，NT-proBNP减少，同时B型尿钠肽和尿醛固酮水平也显著降低，说明在ACEI或ARB和β受体阻滞剂治疗的基础上加用阿利吉仑，能降低心力衰竭指标。然而HFREF患者在标准治疗的基础上加用阿利吉仑，并不能降低患者6个月或12个月的死亡率和再住院率[17]。

1.3 正性肌力药 传统的正性肌力药治疗心力衰竭的有效性和安全性有一定的局限，为了提高患者的生存质量、改善患者预后及降低患者死亡率，人们不断探索新药。左西孟旦是一种新型的正性肌力药（新型的钙增敏剂）。在心力衰竭患者早期的临床试验中，左西孟旦在心衰症状、住院治疗、死亡风险等方面都有有利的影响[18-20]。为了更好地评估左西孟旦的安全性和有效性，Gong等[21]进行了Mata-Analysis研究，比较左西孟旦与多巴酚丁胺或安慰剂治疗失代偿性心力衰竭患者的益处。此研究共纳入5349例患者，来自25个随机对照研究。研究表明，左西孟旦可显著降低总死亡率（17.1%比20.8%，RR=0.84，95%置信区间0.75～0.94），与多巴酚丁胺或安慰剂相比，左西孟旦疗法与改善血流动力学、提高心衰参数密切相关。当与对照治疗相比时，左西孟旦治疗早搏（RR=1.88，95%置信区间1.88～1.26）、低血压（RR=1.33，95%置信区间1.33～1.15）和头痛或偏头疼（RR=1.94，95%置信区间1.94～1.54）的风险增加。研究结果显示，与安慰剂或多巴酚丁胺相比，左西孟旦治疗心力衰竭患者似乎有改善血流动力学和提高心衰参数的益处，它能降低总死亡率，但心血管不良事件的风险增加。

1.4 血管活性药物 传统的血管活性药物有多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素等，其中新近使用的是人类松弛素-2。人类松弛素-2是松弛素的主要形式，在妇女怀孕期间扮演至关重要的角色[22]。越来越多的研究表明松弛素-2与心力衰竭密切相关。重组人松弛素-2（Serelaxin）是松弛素-2的重组形式，目前正在研究其对急性心力衰竭（AHF）的治疗作用[23,24]。重组人松弛素-2治疗AHF的有效性和安全性通过pre-RELAX-AHF[25]和RELAX-AHF[26]研究已基本明确。Pre-RELAX-AHF和RELAXAHF研究结果显示，重组人松弛素-2与安慰剂相比可显著降低AHF患者的呼吸困难。研究数据表明，重组人松弛素-2通过多重途径（通过抑制炎症、氧化应激、细胞死亡、组织纤维化等）改善血流动力学，提高心脏和肾脏功能，有效缓解充血性心衰的症状[27]。因此，重组人松弛素-2可能提高AHF患者短期或者长期疗效。

1.5 控制心率的药物 目前常用的控制心率的药物有β受体阻滞剂和钙拮抗剂，然而这两种药物在临床使用过程中受到了很大限制。新药伊伐布雷定同β受体阻滞剂一样可以减慢心率，但是其作用机制不同，它是通过特定地阻滞If起搏电流来降低窦房结节律，从而起到减慢心率的作用。根据2016年新发布的ESC急慢性心力衰竭指南[8]，不能耐受或有使用β受体阻滞剂禁忌证的HFREF患者使用伊伐布雷定，可减少其住院风险和死亡风险。SHIFT研究[28]是伊伐布雷定治疗HFREF的一个里程碑性的研究，此研究共纳入6558例患者，选入标准是稳定（≥4周）有慢性心力衰竭症状的患者，经过标准药物治疗，射血分数≤35%，之前12个月内因心衰恶化住院治疗，窦性心律，心率≥70次/min。在标准药物治疗基础上加用安慰剂或伊伐布雷定，之后平均随访22.9个月。研究结果表明，伊伐布雷定减慢心率可改善心衰患者的临床预后。基于SHIFT研究的真实数据，欧洲药品局（EMA）批准伊伐布雷定治疗窦性心律心率≥75次/min的慢性心力衰竭患者，心率≥75次/min是基于对SHIFT研究的一个回顾性分析研究[29]。INTENSIFY研究[30]证明了临床应用的观点，结果显示超过4个月的治疗，伊伐布雷定能有效减慢心率，并且对有症状的慢性心衰患者是有效的，能提高患者的生存质量。

1.6 改善心肌代谢的药物 在心衰的发生、发展过程中都存在一定程度的能量代谢障碍。曲美他嗪因有代谢转换[31]（脂肪氧化转化为葡萄糖氧化）和抑制心肌纤维化的作用[32]，已经成为一种热门药物。现在大量的证据表明，曲美他嗪不仅可以改善慢性心力衰竭的症状，也可以提高心衰患者的射血分数。Fragasso等[33]的研究表明，在传统药物治疗心衰患者的基础上加用曲美他嗪，不仅能改善NYHA HF分级（P＜0.01）和左心室舒张末期容积［从（98±36）ml到（81±27）ml，P=0.04］，也可显著提高LVEF［从（36±7）%到（43±10）%，P=0.002］，而相同剂量的安慰剂治疗组患者的病情是恶化的。由Gao等[34]进行的一个荟萃分析，包含了从1966年至2010年5月的17个随机研究，总共有955例慢性心力衰竭患者，与安慰剂相比，曲美他嗪治疗可使运动耐量增加（加权均数差30.26 s，P＜0.01），NYHA分级降低（加权均数差0.41，P＜0.01），改善缺血性心力衰竭的左心室EF（加权均数差7.37%，P＜0.01）和非缺血性心力衰竭的左心室EF（加权均数差8.72%，P＜0.01）。此外，他们的研究表明，曲美他嗪能减少住院率（RR=0.42，P＜0.01）和总体死亡率（RR=0.29，P＜0.01）。

2 射血分数保留心衰的药物治疗

射血分数保留的心衰（HFPEF）是指射血分数＜50%的心衰。近年来虽然药物治疗效果提高，但心衰患者仍然有较高的患病率和死亡率[35]。大量的研究表明，最常见的射血分数保留心衰的危险因素有高龄、高血压和缺血性心脏病等[36]。HFPEF约占心衰患者的50%，随着年龄的增长HFPEF的发病率也相应增长。到目前为止，对HFPEF的高患病率和难治性认识不足，并且研究结果表明没有任何一种药物或一组药物能提高HFPEF患者的生存率。

同HFREF患者的治疗一样，ACEI/ARB、β受体阻滞剂同样应用于HFPEF患者的治疗，但是并没有研究证明其可以降低HFPEF患者的死亡率和提高患者的生存率。由于HFPEF患者的高危因素有其特点，控制这些高危因素（高血压、房颤和缺血性心脏病等）是至关重要的。伴有高血压的HFPEF患者，高血压的治疗对舒张功能不全的治疗是重要的。相关研究显示，1/3的老年高血压患者心脏收缩功能正常，但伴有中到重度的舒张功能不全[37]。降低血压能有效降低左心房和左室舒张末期压力，提高左室的舒张力和充盈程度，同时血压降低减少了左室肥大和心力衰竭恶化的风险[38]。多项研究包括CHARM-Preserved试验[39]、PEP-CHF试验[40]和I-Preserve试验[41]等均显示，ACEI或ARB类药物并未降低HFPEF患者的死亡率，但因心衰再住院率有所下降。Chen等[42]进行的一项荟萃分析结果显示，MRA治疗可减少HFPEF患者的住院率，提高生存质量和舒张功能，逆转心肌重构，但并没有降低全因死亡率。多项研究显示，β受体阻滞剂不能改善HFPEF患者的全因死亡率和因心衰再住院率。有研究表明，同β受体阻滞剂作用相同的药物伊伐布雷定能够改善HFPEF患者运动受限的症状[43]。多项研究表明，药物联合治疗可以改善HFPEF患者的症状，但不是死亡率，所以探索新的治疗方法是很有必要的。在未来，5型磷酸二酯酶抑制剂被认为可减少左室和动脉硬化，改善内皮功能，降低肺血管阻力/RELAX-study。阿拉氯胺是一种新型药物，在动物实验研究中发现，其能改善心室和血管的顺应性、降低血压和减少血管硬化[44]。

3 结语

目前，在临床和科研中关注的重点是传统的射血分数减少的心衰（HFREF），而对射血分数保留的心衰（HFPEF）的高患病率和难治性认识不足。在对HFREF的研究之余，我们应该加大对HFPEF的研究，进一步认识其病因、病理生理等，从而寻找有效的治疗方法，使两型心力衰竭的药物治疗取得更大进展。

［1］Dunlay SM，Roger VL.Understanding the Epidemic of Heart Failure：Past，Present，and Future.Curr Heart Fail Rep，2014，11：404-415.

［2］中华医学会心血管病学分会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志，2014，42：3-10.

［3］Hori M.Tolvaptan for Heart Failure Patients with Volume Overload.Cardiovasc Drugs Ther，2011，25：1-4.

［4］Matsuzaki M，Hori M，Izumi T，et al.Efficacy and Safety ofTolvaptan in Heart Failure Patients with Volume Overload Despite the Standard Treatment with Conventional Diuretics：A PhaseⅢ，Randomized，Double-blind，Placebo-controlled Study（QUEST Study）.Cardiovasc Drugs Ther，2011，25：33-45.

［5］Gheorghiade M，Konstam MA，Burnett JC，et al.Short-term clinical effects of tolvaptan，an oral vasopressin antagonist，in patients hospitalized for heart failure：the EVEREST Clinical Status Trials.JAMA，2007，297：1332.

［6］Xiong B，Huang Y，Tan J，et al.The short-term and long-term effects of tolvaptan in patients with heart failure：a meta-analysis of randomized controlled trials.Heart Fail Rev，2015，20：633-642.

［7］Gu J，Noe A，Chandra P，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696，a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor（ARNi）.J Clin Pharmacol，2010，50：401-414.

［8］Ponikowski P，Voors AA，Anker SD，et al.2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European society of cardiology（ESC）developed with the special contribution of the heart failure association（HFA）of the ESC.Eur Heart J，2016，37：2129-2200.

［9］McMurray JJ，Packer M，Desai AS，et al.Angiotensinneprilysin inhibition versus enalapril in heart failure.N Engl J Med，2014，371：993-1004.

［10］Lin LM，Wu Y，Wu MF，et al.FocusontheNovel CardiovascularDrug LZC696： from Evidence to Clinical Consideration.Cardiovasc Drugs Ther，2016，30：1-11.

［11］杨杰孚.2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南新亮点（慢性心衰）.第16届中国南方国际心血管病学术会议论文集.广州：2014.

［12］Pitt B，Remme W，Zannad F，et al.Eplerenone，a selective aldosterone blocker，in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction.N Engl J Med，2003，348：1309-1321.

［13］Zannad F，McMurray JJ，Krum H，et al.Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. Circulation，2012，126：11-21.

［14］Eschalier R.Safety and efficacy of eplerenone in patients at high risk for hyperkalemia and/or worsening renal function：analyses of the EMPHASIS-HF study subgroups（Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure）.J Am Coll Cardiol，2013，62：1585-1593.

［15］Seed A，Gardner R，Mcmurray J，et al.Neurohumoral effects of the new orally active renin inhibitor，aliskiren，in chronic heart failure.Eur J Heart Fail，2007，9：1120-1127.

［16］Mcmurray JJV，Pitt B，Latini R，et al.Effects of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in Patients With Symptomatic Heart Failure.Circ Heart Fail，2008，1：17-24.

［17］Fonarow GC，Zannad F，Solomon SD，et al.Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure： the ASTRONAUT randomized trial.JAMA，2013，309：78.

［18］Juhlolsen P，Jakobsen CJ，Rasmussen LA，et al.Effects of levosimendan in patients with leftventricularhypertrophy undergoing aortic valve replacement.Acta Anaesthesiol Scand，2015，59：65-77.

［19］Slawsky MT， ColucciWS， Gottlieb SS， etal.Acute Hemodynamic and Clinical Effects of Levosimendan in Patients With Severe Heart Failure.Circulation，2000，102：2222-2227.

［20］Moiseyev VS，Poder P，Andrejevs N，et al.Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer,levosimendan，in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction.A randomized， placebo -controlled， double -blind study（RUSSLAN）.Eur Heart J，2002，23：1422.

［21］Gong B，Li Z，Yat Wong PC.Levosimendan Treatment for Heart Failure：A Systematic Review and Meta-Analysis.J Cardiothorac Vasc Anesth，2015，29：1415-1425.

［22］Teichman SL，Unemori E，Teerlink JR，et al.Relaxin：review of biology and potential role in treating heart failure.Curr Heart Fail Rep，2010，7：75-82.

［23］Teichman SL，Unemori E，Dschietzig T，et al.Relaxin，a pleiotropic vasodilator for the treatment of heart failure.Heart Fail Rev，2009，14：321-329.

［24］Bathgate RAD，Halls ML，Westhuizen ETVD，et al.Relaxin family peptides and their receptors.Physiol Rev，2013，93：405-480.

［25］Teerlink JR，Metra M，Felker GM，et al.Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure（Pre-RELAXAHF）： a multicentre， randomised， placebo-controlled，parallel-group， dose-finding phase Ⅱ b study.Lancet，2009，373：1429-1439.

［26］Teerlink JR，Cotter G，Davison BA，et al.Serelaxin,recombinant human relaxin-2，for treatment of acute heart failure（RELAX-AHF）：a randomised，placebo-controlled trial.Lancet，2013，381：29-39.

［27］Díez J，Ruilope LM.Serelaxin for the treatment of acute heart failure：a review with a focus on end-organ protection.EurHeart J，2016，2：518-540.

［28］Swedberg K，Komajda M，Bohm M，et al.Ivabradine and outcomes in chronic heart failure （SHIFT）：a randomised placebo-controlled study.Lancet，2010，376：2069-2070.

［29］Bohm M，Borer J，Ford I，et al.Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure：analysis from the SHIFT study.Clin Res Cardiol，2013，102：11-22.

［30］Zugck C，Martinka P，Stockl G.Ivabradine Treatment in a Chronic Heart Failure PatientCohort：Symptom Reduction and Improvement in Quality of Life in Clinical Practice.Adv Ther，2014，31：961-974.

［31］Kantor PF，Lucien A，Kozak R，et al.The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial longchain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase.Circ Res，2000，86：580-588.

［32］Liu XH，Gai YL，Liu F，et al.Trimetazidine inhibits pressure overload-induced cardiac fibrosis through NADPH oxidase-ROS-CTGF pathway.Cardiovasc Res，2010，88：150-158.

［33］Fragasso G，Palloshi A，Puccetti P，et al.A randomized clinical trial of trimetazidine，a partial free fatty acid oxidation inhibitor，in patients with heart failure.J Am Coll Cardiol，2006，48：992-998.

［34］Gao D，Ning N，Niu X，et al.Trimetazidine：a meta-analysis of randomised controlled trials in heart failure.Heart，2011，97：278-286.

［35］Alsamara M.Heart failure with preserved ejection fraction.J Am Coll Cardiol，2013，10：540-543.

［36］Brouwers FP，Boer RAD，Harst PVD，et al.Incidence and epidemiology of new onset heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction in a community-based cohort：11-year follow-up of PREVEND.Eur Heart J，2013，34：1424-1431.

［37］DénesM， KissI， LengyelM.Assessmentofdiastolic dysfunction in elderly hypertensive patients using integrated Doppler echocardiography.Blood Press，2009，18：135-141.

［38］Velagaleti RS，Gona P，Pencina MJ，et al.Left Ventricular Hypertrophy Patterns and Incidence of Heart Failure With Preserved Versus Reduced Ejection Fraction.Am J Cardiol，2014，113：117-122.

［39］Yusuf S，Pfeffer MA，Swedberg K，et al.Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved leftventricular ejection fraction：theCHARM-Preserved Trial. Lancet，2003，362：777-781.

［40］Cleland JG，Tendera M，Adamus J，et al.The perindopril in elderly people with chronic heart failure（PEP-CHF）study.Eur Heart J，2006，27：2338-2345.

［41］Massie BM，Carson PE，Mcmurray JJ，et al.Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction.N Engl J Med，2008，359：2456-2467.

［42］Chen Y，Wang H，Lu Y，et al.Effects of mineralocorticoid receptor antagonists in patients with preserved ejection fraction：a meta-analysis of randomized clinical trials.BMC Med，2015，13：1-12.

［43］Pal N，Sivaswamy N，Mahmod M，et al.Effect of Selective Heart Rate Slowing in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction.Circulation，2015，132：1719-1725.

［44］Miljkovik LV，Spiroska V.Heart failure with preserved ejection fraction-concept，pathophysiology,diagnosis and challenges for treatment.Maced J Med Sci，2015，3：521-527.

Research progress of two type of heart failure in medical treatment

Heart failure； Ejection fraction reduce type； Ejection fraction reserve type； Medical treatment

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.07.001

R541.6

A

1672-5301（2017）07-0577-05

2017-03-12）

国家自然科学基金面上项目（项目编号：81170307）

430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科，武汉大学心血管病研究所，心血管病湖北重点实验室

蒋学俊，E-mail：xjjiang@whu.edu.cn