高保东， 张 岩， 唐文超， 赵 诏， 王 鑫， 徐 水， 朱 勇

(西南大学 生物技术学院， 重庆 400715)

丝素基伤口敷料研究进展

高保东， 张 岩， 唐文超， 赵 诏， 王 鑫， 徐 水， 朱 勇

(西南大学 生物技术学院， 重庆 400715)

目前丝素基伤口敷料的研究主要集中于应用静电纺技术制备含功能性物质的理想伤口敷料。添加纳米金属和抗生素等功能成分虽可增强敷料的抗菌性，却引发了细胞毒性与抗药性，威胁生物体安全。基于此，从创造微湿伤口环境、增强抗菌性能、支持细胞生长和刺激伤口愈合4个方面，综述了近年来国内外通过新型技术、复合多组分材料和功能成分制备丝素基伤口敷料的研究进展；展望了以多组分天然材料为基材，利用新技术制备添加天然抗菌药物敷料的广阔前景，以期为丝素基伤口敷料的临床应用研究提供有益参考。

丝素； 伤口敷料； 伤口愈合； 静电纺丝

丝素(SF)主要由非极性氨基酸(如：甘氨酸，丙氨酸)组成，是一种不溶于水的天然纤维蛋白[1-2]。SF拥有较优的力学性能、良好的生物相容性、可降解性高，炎症反应微小，透氧性能好，易化学修饰和促进伤口愈合等特性[3]，因此，以丝素为基材的伤口敷料被广泛应用于伤口治愈。

伤口治愈包括3个阶段：1)炎症期，伤口收缩与止血，清除坏死组织；2)修复期，肉芽组织形成且上皮化；3)成熟期，毛细血管减少且新生纤维转型[4-5]，是一系列不同类型细胞、细胞因子和细胞外基质相互作用的复杂过程。伤口敷料不应满足于对伤口的覆盖，还应以伤口治愈过程为依据。理想的伤口敷料需具备良好的力学性能、维持湿环境、吸收过多渗出液、阻碍病原体进入、不继发感染、更换容易、刺激伤口愈合且无毒、无炎症反应等特性[6-8]，从而为伤口提供湿润清洁的环境，促进伤口无痂皮愈合。

目前对丝素基伤口敷料的研究尚处于起步阶段，虽然不同功能的丝素基敷料数目众多，但是没有任何一种敷料能够满足理想伤口敷料的所有要求。基于此，本文按照不同功能类型对丝素基伤口敷料的研究进展进行归类概述，期望对今后包括丝素基敷料在内的伤口敷料的进一步发展提供有益的参考。

1 创造微湿伤口环境的丝素基敷料

使伤口始终处于湿润环境是伤口处理的标准过程[9]，湿润的环境不仅有助于生长因子释放以及细胞增殖，而且促进表皮细胞迁移，增强白细胞功能[10]。丝素基敷料创造湿润环境既要保证吸除多余的伤口渗出液，又要避免伤口干化，从而促进伤口愈合。

1.1 可吸除多余伤口渗出液的敷料

鉴于三维的海绵敷料可吸除大量液体，壳聚糖具有较高的吸胀率和多孔率，有研究制备了再生丝素蛋白/壳聚糖/聚乙烯醇复合海绵状伤口敷料，鼠伤口检测显示可吸收伤口渗出液体[11]。而丝素/N-(羟丙基三甲基)壳聚糖/聚乙烯醇复合海绵状敷料的液体吸收量则达自身质量的80%，水蒸气转化率[12]为(2 974±684) g/(m2·d1)，能够维持伤口湿润环境，以改善血管形成，促进皮肤再生。有学者将壳聚糖和丝素蛋白共混，并用藻朊酸盐二醛交联固定得到吸水性和蒸汽渗透性均满足敷料要求的膜敷料，经测试该膜可以促进细胞黏附和增殖[13]。

Roh等[14]制备了丝素蛋白/海藻酸钠(SF/AA)复合海绵，并将SF海绵，AA海绵，SF/AA海绵和医用敷料Nu GauzeTM(CONT)分别用于鼠全层皮肤伤口模型上进行实验。组织观察和免疫组织化学分析得出：相对其他3种敷料，SF/AA海绵明显增加了再生上皮的面积和增殖细胞核抗原的数量。这不仅源于SF/AA敷料为海绵状，而且当AA和伤口渗出液接触时，AA中的Ca+和伤口渗出液中的Na+发生交换，并在伤口表面形成凝胶，从而吸收过多渗出液维持湿性环境，促进伤口愈合[15]。

1.2 可避免伤口干化的敷料

伤口干燥会导致渗出物结痂，造成伤口黏连，换药时引发二次伤痛。为此，Sorada等[16]成功制备了基于丝素蛋白的新型双层伤口敷料。其中一层为无黏附层，是腊包裹的丝素织物。这层敷料直接接触皮肤伤口，不仅阻止伤口脱水干化，使暴露的神经末梢受到湿润等张力的保护[17]，而且不与伤口发生黏连，避免了更换敷料可能引发的二次伤痛[18]。在此基础上，Scradak等[19]分别用紫胶腊，蜂蜡和棕榈蜡成功包裹了丝素蛋白织物，以进一步优化敷料的黏合性能，与商业伤口敷料Sofra-tulle相比，3种敷料均呈现较少的细胞附着和较弱的黏附力，可减轻病人痛苦和二次伤痛的风险。另外，该团队还将丝素和明胶混合溶于丝胶溶液并用戊二醛交联制得伤口敷料。该敷料可持续地吸收伤口渗出液以满足较长的炎症期，且与商业敷料Allevyn具备相似的脱水能力[20]。

2 增强抗菌性的丝素基敷料

病原微生物通过伤口侵入机体会引发伤口感染，伤口感染会引起组织损伤性病变的病理反应，从而影响伤口愈合速度。有研究利用纳米金属及其盐类、人工合成聚合物、天然物质增强丝素基伤口敷料的抗菌性，促进伤口愈合。

2.1 添加纳米金属及其盐类的敷料

2.1.1 添加银盐或纳米银类

银盐及纳米银是公认的广谱抗生物，被应用于商业敷料中。有研究将纳米银嵌合到丝素蛋白纤维中经体积分数为1.25%～5.0%聚乙二醇二缩水甘油醚凝结制备得到伤口敷料(SFSD)。SFSD中的银离子可在PBS溶液中持续稳定地释放，抗菌活性持续明显。研究结果表明：SFSD敷料的治愈时间为(17.7±2.4)d，明显短于猪非细胞真皮基质[21]。Jeong等[22]利用静电纺技术得到含有不同浓度磺胺嘧啶银盐(SSD)的丝素纳米纤维。研究结果表明：随着SSD含量的增加，抗菌性增强，但细胞毒性也上升。还有学者通过静电纺丝获得含纳米银的丝素生物纳米织物敷料，该敷料具备很好的抗金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)活性[23-24]。

2.1.2 添加纳米TiO2类

TiO2纳米颗粒无毒，价格低廉，并具有持久的抗菌性能，暴露在紫外光(UV)下会呈现更强的抗菌活性和光催化活性[25-26], UV-A光催化可强效地消灭大肠杆菌[27-28]。将丝素、TiO2静电纺制成纳米纤维并用于伤口敷料，研究结果表明，该敷料具备杀菌能力[29]。

2.2 人工合成聚合物复合敷料

聚乙烯亚胺(PEI)是聚阳离子抗菌物，通过静电作用与带负电的细胞结合，使细胞黏附于敷料上，并利用氨基作为能源维持细胞活性，促进细胞生长和增殖。Calamak等[30]采用静电丝制备了PEI/SF抗菌纳米纤维织物，该敷料在较长的一段时间里有很好的抗菌活性，且阻止细菌黏附。然而，当PEI用量达到30%时，由于过多的正电荷，促细胞生长效果下降。

2.3 可添加的天然抗菌物

2.3.1 葡聚糖

天然抗菌物质是理想的敷料抗菌剂，Sukumar等[31]将仙人掌汁、葡聚糖和重组人表皮生长因子(rhEGF)与丝素蛋白溶解混合后制备得到复合支架。支架用于伤口治疗研究中，抗菌测试结果显示：由于葡聚糖和rhEGF的存在，支架具备很强的抗大肠杆菌和金黄色酿脓葡萄球菌活性。

2.3.2 壳聚糖

壳聚糖由β-1，4 糖苷键连接的2-氨基-β-D葡萄糖组成,是经甲壳素脱乙酰化而成的天然高分子聚合物，将其与丝素共混制备伤口敷料。研究结果表明：复合膜具有较好的抗菌活性[11-12]，且其抗菌活性与壳聚糖的分子质量、脱乙酰化程度、取代基类型、正电荷密度以及细菌的类型有关[32-33]。

2.3.3 黏菌素

抗药菌感染伤口是伤口治疗的一个主要问题，为此研究人员制备了载有黏菌素抗菌剂的丝素膜，以抑制革兰氏阴性菌绿脓杆菌。用不同浓度的黏菌素丝素膜处理伤口，所有膜均有抗菌活性，且抗菌活性高度依赖黏菌素浓度，高质量浓度黏菌素膜(270 mg/mL)可完全清除革兰氏阴性菌绿脓杆菌，避免伤口感染[34]。

3 支持细胞生长的丝素基敷料

细胞附着、增殖和迁移需要合适的机械支撑物，而仿生、三维等结构由于具有合适的纤维直径、孔径大小、孔隙率、张力等利于细胞生长的特性，被广泛应用于丝素基伤口敷料。

3.1 仿生结构

弹性蛋白(EL)是一种细胞外基质蛋白，可为皮肤增添弹力和恢复力[35-37]，由于其高度交联，不溶于水，在生物材料领域的应用受到限制。将EL和SF复合，并经冷冻干燥、京尼平(GE)交联获得具有仿生细胞外基质效果的多孔SF/EL支架[38]。将支架用于烧伤伤口，研究结果表明：SF/EL支架可支持人纤维原细胞体外增殖，且EL含量高的支架能够加速上皮再生和伤口紧缩。

Jesada等[39]则利用静电纺丝和冷冻干燥技术制备了聚ε-己内酯/丝素(PCL/SF)混合仿生纤维垫，并利用纤连蛋白对丝素包衣层表面修饰以提高生物功能。研究结果表明：相比平滑的PCL纤维，混合仿生垫具有更优的支持人皮肤纤维原细胞黏附和增殖的能力。

3.2 三维结构

3.2.1 电极化三维凝胶

电极化是给电介质施加一个电场时，由于电介质内部正负电荷的相对位移，产生电偶极子的现象。Okabayashi等[40]将羟基磷灰石(HA)粉加入到丝素蛋白(SF)中，经电极化获得pHA/SF混合凝胶，该凝胶具有3D结构，极高的孔隙率和毛表面。将该敷料、SF敷料,HA/SF敷料分别用于猪全层皮肤伤口检测治疗效果。研究结果表明：pHA/SF凝胶相比其他敷料对伤口愈合、上皮再生、基质形成促进效果明显，有效提高了纤维原细胞成熟，这得益于pHA颗粒表面电极化形成的存储电荷和pHA/SF凝胶的结构特征。

3.2.2 静电纺纳米纤维

静电纺纳米纤维构成的膜材料为三维结构，它不仅具有纳米颗粒尺寸微小，比表面积高等优点，同时还具备机械稳定性好，纤维膜孔径小，孔隙率高，纤维连续性好等利于伤口愈合的特性[41]。有研究通过静电纺纯丝素蛋白蚁酸纺丝液，制备了丝素纳米纤维伤口敷料。敷料纤维表面光滑，其圆形横截面平均直径为80 nm，范围为30～120 nm；细胞活性实验结果表明：SF纤维促进正常人角质细胞和纤维原细胞黏附且存在I型胶原蛋白的传播[42]。也有以HFIP/TFA为溶剂，静电纺丝素蛋白/壳聚糖(SF/CS)复合纳米纤维。该纳米纤维膜随着CS含量的下降，纤维直径上升，纤维机械特征加强；苏木精和曙红染色并细胞毒性(MTT)测试表明：该膜可体外促进细胞黏附和增殖[32]。另有研究通过静电纺丝制备了聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物/丝素(PLGA/SF)混合膜，体外测试表明：PLGA/SF混合膜明显促进小鼠成纤维细胞(L929)的黏附和增殖[43]。鲍韡韡等[44]则采用静电纺制备再生丝素/明胶纳米纤维，人脐静脉内皮细胞(HUVECs)和L929培养实验结果表明：HUVECs及L929均能够在纳米纤维膜上黏附、生长和增殖。

目前静电纺被作为制备伤口敷料的一门技术广泛使用，静电纺丝素/天然聚合物复合纳米纤维[45-46]，丝素/人工合成聚合物复合纳米纤维[30,38]和加载金属及其盐类丝素纳米纤维均[22,24，47]可以支持细胞增殖和迁移，促进伤口愈合。

4 刺激伤口愈合的丝素基敷料

4.1 含胰蛋白酶抑制子类

慢性伤口渗出液中，过量胰蛋白酶会降低生长因子[48]和内源性蛋白酶抑制剂的含量，导致胶原蛋白、弹性蛋白和纤连蛋白酶解以致细胞间基质降解[49]。将基于Bowman-Birk抑制子 (BBI)反应活性环合成的小段肽嵌入角质素/丝素蛋白复合伤口敷料膜，结果表明该膜可降低存在于慢性伤口的胰蛋白酶含量。即对于慢性伤口，这是一种创新的方式控制胰肽酶-抗胰肽酶的不平衡[50]。

4.2 含生长因子类

Schneider等[51]制备出含有表皮细胞生长因子(EGF)的丝素纳米纤维丝垫。扫描电镜图片证实了EGF确实整合到丝垫中，并随时间推移而缓慢释放(170 h内可释放25% EGF)。组织观察结果表明：丝垫可以治愈伤口，且与未功能化的伤口敷料相比表皮覆盖伤口90%的时间缩短了3.5倍以上。Gil等[47]成功制备了3种类型的膜：丝素膜，薄片多孔丝素膜和静电纺丝素纳米纤维膜，并用EGF和磺胺嘧啶银盐(SSD)分别将膜功能化。研究结果表明：功能化丝素膜增加了伤口愈合速率，抵抗伤疤形成；所有膜均有治疗伤口效果，多孔材料和功能化材料效果更快。

4.3 含黄芩甲苷类

黄芩甲苷(AS)作为中药，可用于治疗许多疾病。Shan等[52]采用静电纺丝制备了含有AS的丝素蛋白(SF)/明胶(GT)纳米纤维膜，以诱导灼伤伤口愈合，抵抗伤疤形成。相对SF/GT纳米纤维，AS-SF/GT纳米纤维在体外提高了细胞黏附和增殖(p<0.01)；在体外断层灼伤伤口中该膜通过刺激伤口紧缩加速伤口愈合，抑制伤疤形成(p<0.05)。AS 功能化的SF/GT膜可增加血管内皮生长因子的表达，存在于血液的前体细胞通过血管迁移至伤口部位诱导皮肤再生[53-54]。

4.4 含壳聚糖类

壳聚糖通过分子链解聚形成的单体可刺激伤口处成纤维细胞生长、透明质酸合成以及胶原蛋白沉积[55]。壳聚糖/丝素/聚乙烯醇复合海绵膜用于鼠伤口研究，组织切片表明，12 d后维管向内生长，皮肤生长快于对照组[11]。

5 展 望

丝素基伤口敷料不仅呈现出创造微湿环境、支持细胞生长、抗菌和分子水平上刺激伤口愈合的功效，而且具备良好的生物相容性，表明其作为生物敷料具有潜在的应用价值。目前丝素基伤口敷料的研究尚处于起步阶段，虽然功能异同的丝素基敷料种类繁多，但仍未开发出多种功能优势集于一体的理想敷料。因此，未来敷料的研究重点应趋向多组分材料和新技术功能优点的结合，从而制备理想的丝素基伤口敷料。

相比人工合成聚合物、纳米金属及其盐类，天然材料具备无毒、无污染和更优的生物相容性等特点，但也存在一些问题，如：抗菌性能不足，不具仿生结构，多组分混合材料结构稳定性差等。因而，基于海藻酸盐、壳聚糖以及丝素等天然材料，载入中医药物、生长因子、天然抗菌药物或接枝广谱抗菌肽等，并利用静电纺丝技术制备三维仿生结构，抑制微生物生长，支持细胞附着和增殖，刺激伤口愈合的理想伤口敷料可应运而生。

FZXB

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Research progress of wound dressing based on silk fibroin

GAO Baodong, ZHANG Yan, TANG Wenchao, ZHAO Zhao, WANG Xin, XU Shui, ZHU Yong

(CollegeofBiotechnology,SouthwestUniversity,Chongqing400715,China)

At present, the research on silk fibroin wound dressing mainly focused on the preparation of ideal wound dressing containing functional material by electrostatic spinning technique. Although functional component including nano metal and antibiotics can enhance the antimicrobial properties of the dressing, the addition of such components triggers cellular toxicity and drug resistance, which was harmful to organisms. Therefore, from the creation of moist wound environment, enhancement of antibacterial activity, supporting cell growth and stimulating wound healing, this paper reviews the research progress of wound dressings based on silk fibroin including new technologies, combination of multicomponents, and functional materials at home and abroad in recent years. In addition, the broad prospects of wound dressing prepared by the addition of natural antibacterial into multicomponent natural materials are indicated. The research is expected to provide beneficial references for clinical application of wound dressings.

silk fibroin; wound dressing; wound healing; electrospinning

10.13475/j.fzxb.20150501107

2015-05-07

2016-01-13

国家农业科技成果转化资金资助项目(2012GB2F100376)

高保东(1990 —)，男，硕士生。主要研究方向为纤维化学。朱勇，通信作者，E-mail：zhuy@swu.edu.cn。

TQ 341.5

A