费 帆

（福建省食品药品认证审评中心，福建 福州 350003）

不同级别产品共线生产的可行性探讨
——以食品添加剂琼脂和药用辅料琼脂为例

费 帆

（福建省食品药品认证审评中心，福建 福州 350003）

通过初步评定共线生产风险等级，对失效模式和影响分析(FMEA)在食品添加剂琼脂和 药用辅料琼脂共线生产风险分析中的具体应用进行探讨，就不同级别产品共线生产提出合理化建议，旨在为不同级别产品共线生产的可行性研究提供参考。

不同级别产品； 共线生产； 可行性； 琼脂

长期以来，为防止产品污染、交叉污染和混淆的发生，我国监管部门对食品、食品添加剂、保健食品、药品等不同级别产品共线生产基本持否定态度（卫法监函〔2003〕282号、食药监办药化监函〔2015〕12号）。近年来，不少企业为满足GMP要求，投入大量资金用于厂房建设和设备升级改造。为减轻还贷压力，缓解规范化生产带来的成本增加等问题，要求提高设备利用率、利用剩余产能共线生产的呼声日益增高。有关部门开始探索在满足一定条件的前提下，允许部分产品共线生产。如河北省食药局表示“保健食品生产企业同时生产普通食品，其生产工艺和质量安全符合相关要求的，保健食品可与普通食品共用生产线”（冀食药监综〔2014〕414号）。国家食药总局“同意药用明胶和食品添加剂明胶共用生产场所及设施”（食药监办药化监函〔2015〕543号）。同时，随着机构改革的逐步实施，监管职能调整到食品药品监督管理部门，也有利于从政策层面统一完善法律法规，避免出现监管盲区。

不同级别产品由于预期用途不同，共线生产给产品质量和消费者带来的风险和危害程度各不相同，应当利用科学方法与经验对不同级别产品共线生产质量风险进行风险评估。本文以食品添加剂琼脂和药用辅料琼脂为例，通过初步评定共线生产风险等级，对失效模式和影响分析（Failure Mode and Effects Analysis，FMEA）在不同级别产品共线生产风险分析中的具体应用进行探讨，旨在为不同级别产品共线生产的可行性研究提供参考。

1 共线生产风险等级初步评定

共线生产给产品质量和消费者带来的风险应综合考虑适用法规、产品特性、生产工艺、设施设备和预期用途等因素，初步评定共线生产风险等级。

从法规上看，《食品添加剂生产许可审查通则》要求“各生产环节没有交叉污染和混杂现象”，《药用辅料生产质量管理规范》第五十四条规定“如在同一厂房或用同一台设备生产不同级别的同种产品，在不改变质量、安全的情况下，允许前一批的少量产品带至下一批中”[1]。

从标准上看，食品添加剂琼脂采用《食品安全国家标准 食品添加剂 琼脂（琼胶）》（GB 1975-2010）[2],而药用辅料琼脂执行《中华人民共和国药典》（2015年版）[3]。两者对灰分、淀粉试验、水不溶物和砷限量的指标要求相同。药用辅料琼脂的干燥失重指标略严于食品添加剂琼脂，另增加了性状和鉴别、吸水力、凝胶、杂质、酸不溶性灰分和微生物限度的要求；而食品添加剂琼脂则是在重金属指标上严于药用辅料琼脂，并增加铅限量和凝胶强度的要求。

从工艺上看，两者均以石花菜为原料，经过预处理、漂白、加热提取、过滤、凝胶、脱水干燥成型和包装而成。

从设施设备上看，有清洗池、漂白池、煮胶罐、压滤机、凝胶罐、干燥机、粉碎机、混合罐和包装机等。前处理区、提纯区有相应的人员卫生设施；干燥成型间、包装间属于D级洁净区，配备相应的空气净化系统，并验证达到相应洁净度要求。

从预期用途上看，食品添加剂琼脂可在各类食品（GB 2760-2014 A.3表除外）中按生产需要适量使用[4]，药用辅料琼脂则作为助悬剂和释放阻滞剂用于药品生产[3]。

综上，食品添加剂琼脂和药用辅料琼脂采用相同的生产工艺流程，使用的设施设备相同且易清洗，产品标准要求大体相同。同时，2种产品属于同种物质，无毒性，不含活性成分，稳定性较好，不存在相互反应或配伍禁忌问题，初步评定共线生产风险等级较低。

2 FMEA在食品添加剂琼脂和药用辅料琼脂共线生产风险分析中的应用

采用人用药注册技术要求国际协调会议（ICH）颁布的《质量风险管理》（Q9）推荐的风险管理工具FMEA对共线生产进行风险评估。

2.1 风险评估

成立由生产、质量、工程等部门人员组成的食品添加剂琼脂和药用辅料琼脂共线生产风险评估小组，建立基准评价分数，评估失效模式，从人、机、料、法、环几个方面对失效后果严重度S、失效发生频度O、失效可探测度D进行评估，排列风险优先系数(RPN=S×O×D），确立风险大小（见表1）。

2.2 风险控制

针对识别出的风险因素，采取以下风险消减措施后，RPN值均降低到可接受范围内（见表2）。

2.2.1 人员。修订标准操作程序(SOP)，重点梳理整合食品添加剂和药用辅料相关法规关于人员卫生方面的要求，定期进行岗位职责、设备操作、人员卫生方面的培训考核和风险教育，规范员工卫生和生产操作行为。生产药用辅料时，员工必须经过二次更衣及洗手消毒进入洁净区，严格按照洁净区卫生要求规范操作。

2.2.2 清场。制定清场操作规程，在生产结束后、更换产品前，严格按照规程进行清场并做好记录。

2.2.2.1 设备清洁及检查。根据琼脂产品特性要求，采用干法清洁方式，拆卸设备后，用压缩空气将残留设备表面的物料清除干净。清除出的残留物料用专用袋包好，做好标识，移出生产车间不得回收使用。清洁完成后，用75%酒精溶液对设备表面进行消毒。采用肉眼检测的方法，以“肉眼不可见”作为残余物限量对设备表面进行残留物限度检查（检出限为1.0～4.0μg/cm2）。生产药用辅料前，需进行微生物检测，确保生产车间达到D级洁净区洁净度标准要求。

2.2.2.2 作业规程清场。严格按照操作规程，将该级别产品的工艺操作规程、生产记录等相关文件搬离生产车间。同时，移除该级别产品的所有状态标识。

2.2.2.3 包材、半成品清场。将剩余包材、半成品经包装封口并进行余料标识后移出车间，用贴标签或扫码计数方法清点检查并记录，不得遗漏。

2.2.3 阶段性生产。通过对设施设备的合理利用，安排生产计划，规定不同级别产品的生产时间，严格按照生产计划组织生产，避免交叉污染的发生。

2.2.4 设施。划分不同级别产品的存放区域或库房，采用醒目颜色区分标识，实行专区存放、专人管理，对领用的包材、半成品的名称、出入库时间、批号等信息进行核对并标识，并做好领用和复核记录。

2.2.5 质量标准与检验规程。对比不同质量标准要求[2][3]，分析异同点，制定相应级别产品的检验规程。食品添加剂琼脂的重金属（以铅计）限量为20mg.kg-1，严于药用辅料琼脂不得过百万分之四十的要求；铅限量控制在5mg.kg-1，药用辅料琼脂则对铅不作要求。药用辅料琼脂干燥失重不得过20.0%，严于食品添加剂琼脂不大于22%的要求，另外微生物限度还应满足“每1g供试品种需氧菌总数不得过1000cfu，霉菌和酵母菌总数不得过100cfu，不得检出大肠埃希氏菌”。两类产品按照各自的产品标准对项目进行检验和表述，检验项目相同但指标要求不同的，按高标准执行。

2.3 风险交流和回顾

在验证时需对人员管理、清场效果、设施性能和检验管理等项目进行验证，按照风险消减措施执行，确保风险被有效消减，验证结束后针对风险消减措施实施情况对风险点进行再评估。

综上所述，食品添加剂琼脂和药用辅料琼脂共线生产不存在风险，或者说剩余风险在可接受限度内。

3 结语

不同级别产品共线生产，应具体问题具体分析，根据产品特性、生产工艺、设施设备和预期用途等因素综合评定共线生产风险等级，分级对待。

3.1 对共线生产风险高的，如《药品生产质量管理规范》等相关规章中明确规定需要采用专用和（或）独立的厂房、生产设施和设备的产品（药品中的高致敏性药品、生物制品、某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品等品种）[5]、共线生产残留物可能严重影响产品质量和危害消费者健康的产品，生产时必须按照要求采用专用和（或）独立的生产设施，不能与其他级别产品共用生产设施或设备。

3.2 对共线生产风险中等需进一步寻找控制措施，但经可行性评估风险不可接受或无法降低到可接受水平的，不同级别产品不宜进行共线生产。

3.3 对共线生产风险中等且经过可行性评估可将风险降低到可接受水平或风险较低的，如同品种食品添加剂和药用辅料，可参照药品生产时更换品种的做法，综合考虑产品的风险等级、毒性评估、具体特性、工艺和预期用途等因素，通过采取控制措施，如“阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用设备或容器具”等等，允许不同级别产品共线生产。

[1]药用辅料生产质量管理规范[S].北京∶国家食品药品监督管理局,2006.

[2]GB1975-2010 食品安全国家标准 食品添加剂 琼脂(琼胶)[S].

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京∶中国医药科技出版 社,2015∶581-582.

[4]GB2760-2014 食品安全国家标准 食品添加剂使用标准[S].

[5]药品生产质量管理规范[S].北京∶中华人民共和国卫生部,2010.

[6]李晓莹,李南.药品、保健食品共用生产线问题的探讨[J].中国药事,2007(08)∶586-587.

[7]刘智勇,李妮,杨悦.与激素类、抗肿瘤类化学药品共线生产风险管理研究[J].中国新药杂志,2011(10)∶857-860.

[8]孙秋莹,叶正良,梁毅.质量风险管理在中药注射剂共线生产评估中的应用[J].机电信息,2012(8)∶29-32.

TS202.3

A

1007-550X（2016）-0043-04

10.3969/j.issn.1007-550X.2016.05.003

2016-04-20

费帆（1982-），女，江苏无锡人，工程师，研究方向：食品质量与安全。