熊建群，陈文颖，高晓波，张 标



临床药师参与一例免疫健全者马尔尼菲青霉菌病抗真菌药物治疗的病例分析

熊建群1，陈文颖2*，高晓波3，张 标1

目的 探索临床药师在马尔尼菲青霉菌病抗真菌治疗中的作用。方法 临床药师参与1例马尔尼菲青霉菌病患者抗真菌治疗，与临床医师协商，提出药学建议，制定治疗方案并进行药学监护。结果 患者病情好转出院。结论 临床药师应发挥主观能动性，在临床个体化治疗及合理用药中体现其作用。

临床药师；马尔尼菲青霉菌病

0 引言

马尔尼菲青霉菌病(Penicllium marneffei，PM)是由致病真菌马尔尼菲青霉菌引起的深部真菌病[1]，好发于各种原因引起免疫抑制的患者，也可发生于健康人群[2]，死亡率高[3]。针对该病的抗真菌治疗尚无统一标准。临床药师参与1例免疫健全者播散性马尔尼菲青霉菌病的治疗过程，提出用药建议，参与给药方案的制定，并进行药学监护，以期为该病抗真菌药物的合理使用提供参考。

1 病例摘要

患者，女，66岁，于8个月前至今因间断发热、咳嗽，4个月前出现双侧颈部、腋窝淋巴结肿大，半月前左侧肩关节肿胀明显，伴疼痛，表面皮肤有泛红，1周前又出现发热伴腰部疼痛。曾在外院行胸膜穿刺活检提示纤维组织炎性细胞浸润，反复抗感染及对症治疗无效。近半年体重减轻5 kg。2015年7月16日，门诊以“发热待查”收入呼吸科。既往体健，无特殊病史，否认食物、药物过敏史。

诊断：发热原因待查；皮下肿物(左肩脓肿)。

体格检查：T 37.3 ℃，P 99次/min，R 20次/min，Bp 127/63 mmHg，体重40 kg。左侧肩关节处可见一大小为 4 cm×5 cm肿物，类圆形，质地软，无波动感，表面皮肤红肿，伴压痛；其余无畸形，关节无红肿，无水肿。其余未见明显异常。

辅助检查：2015年7月21日PET/CT结果示：①右肺下叶团片(6.0 cm×4.2 cm×6.5 cm，SUVmax：13.9)，右肺下叶多发斑片，右侧叶间胸膜增厚，左肺下叶结节(1.1 cm×1.0 cm SUVmax 3.4)，左肩皮下病变(6.5 cm×5.9 cm SUVmax 14.5)，左侧肩峰、腰4及腰5椎体破坏，糖代谢不同程度增高，右肺门多枚淋巴结，部分糖代谢增高，考虑炎性淋巴结。②右侧胸腔积液伴叶间积液；③左肩周皮下软组织内异常回声，考虑炎性改变、脓肿形成。2015年7月24日脓液细菌+真菌培养示：马尔尼菲青霉菌。

相关实验室检查：见表1。

治疗经过：2015年7月16日入院后，完善相关检查，初始以头孢哌酮钠他唑巴，坦钠针联合异帕米星针，7月22日发热无缓解后，换为亚胺培南西司他丁针联合莫西沙星针抗感染。7月24日(左肩部脓肿)脓液细菌+真菌培养示：马尔尼菲青霉菌(未做药物敏感试验)。停莫西沙星针、亚胺培南西司他丁。临床药师根据患者临床表现、病理生理、经济情况，建议使用两性霉素B(首次3 mg，每天增加5 mg)序贯加量抗感染治疗。临床医师采纳建议，于7月24日开始使用两性霉素B，用法用量见表2。使用两性霉素B期间偶见血钾降低、恶心不适，无高热、寒战、肾功能恶化等不良反应。2015年8月6日，复查胸部平片，提示右下肺病变较前略好转后办理出院。嘱出院转当地医院继续两性霉素B治疗，2周后呼吸科门诊复查。

表1 相关实验室检查结果

表2 两性霉素B用法用量

注：*①溶媒及体积：5%葡萄糖500 mL；②滴速：70 mL/h泵入；③避光；④滴注两性霉素B前30 min给予苯海拉明针20 mg肌肉注射；⑤口服碳酸氢钠片1 g/次，3次/d；⑥口服氯化钾缓释片1 g/次，3次/d

2 讨论

2.1 抗真菌治疗方案 该患者起病隐匿，病程较长，院外反复多次抗感染治疗无效，后经左肩部脓肿穿刺液培养到马尔尼菲青霉菌，确诊为马尔尼菲青霉菌病。马尔尼菲青霉菌是双相型真菌，即在25、37 ℃下分别表现为菌丝型和酵母型两种不同形态，在人体体温(37 ℃)下表现为酵母型。目前没有相关CLSI药物敏感试验标准，药物敏感试验结果因培养温度、时间、药敏使用的媒介物不同有很大差异[4]。有体外药敏实验研究采用E-test法，结果提示马尔尼菲青霉菌对伊曲康唑高度敏感，酮康唑次之，而对两性霉素B仅中度敏感[5]。也有研究者采用纸片法，结果提示，两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑敏感性较高，氟胞嘧啶敏感性差[6]。国外也有研究认为，两性霉素B序贯伊曲康唑共12周治疗艾滋病患者播散性马尔尼菲青霉菌病，疗效较好，不良反应较少[7]。近年来国内有使用伏立康唑静脉口服序贯治疗播散性马尔尼菲青霉菌病成功的个案[8]，也有人认为，单用伊曲康唑无效的研究[9]。抗真菌药物治疗疗程长、价格昂贵，很多患者因经济原因中断或放弃治疗[10]。综上，临床上对于马尔尼菲青霉菌病的治疗尚无统一标准，抗真菌治疗需要个体化。

该患者免疫健全，既往无特殊疾病，但病情较重，选择抗真菌治疗药物时，要考虑起效迅速、疗效好，不良反应少。临床医师考虑使用伏立康唑静脉、口服序贯治疗的方案，两性霉素B不良反应较多，不予应用。临床药师在问诊时，了解到患者前期因病程长，已有较重的经济负担，如果此次费用较多可能会放弃治疗。两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑等是目前临床上常用的治疗马尔尼菲青霉菌病的抗真菌药物，其中，伏立康唑价格最贵，伊曲康唑次之，而两性霉素B价格低廉。如果临床医师选择伏立康唑，患者可能因经济条件有限而放弃治疗；伊曲康唑起效慢，不能迅速发挥药效，价格也远高于两性霉素B，且口服依从性差；而选择两性霉素B，如果患者能够耐受，不良反应少，则可以继续治疗，达到治愈。为此，临床药师查阅相关文献、书籍，发现虽然两性霉素B说明书中标注了较多不良反应，如肾功能损害、静脉炎、低钾等，但文献提示，只要合理使用两性霉素B，不但疗效好，而且比较安全[11-12]。为此，临床药师针对该患者设计了具体的给药方案。①剂量：考虑患者的耐受性，在开始用药时，应先给予3 mg(说明书要求起始1～5 mg或按体重0.02～0.1 mg/kg给药)，以后根据患者耐受情况每日增加5 mg，最高单次剂量按体重不超过1 mg/kg，每日给药1次。该患者体重为40 kg，最高剂量40 mg。②溶媒：两性霉素B溶解度小，辅料中有胆酸盐，溶媒只能选择5%葡萄糖，含电解质的溶媒与两性霉素B合用产生浑浊；两性霉素B易引起静脉炎，浓度应<10 mg/100 mL，使用40 mg的剂量溶媒体积应>400 mL，临床使用500 mL溶媒即可。③滴速：两性霉素B静滴过快时，可引起心室颤动或心脏骤停，滴注时间要求控制在6～8 h，500 mL液体以70 mL/h微泵泵入的速度，可以控制滴注时间在7 h以上。④疗程：两性霉素B引起不可逆的肾功能损害呈剂量相关性[13]，累积量>4 g时易出现。该患者初始剂量为3 mg，逐日增加剂量5 mg，2周时间使用两性霉素B的累积剂量为398 mg；如果患者可以耐受，使用到4周时的累积剂量为958 mg，远小于4 g。如果患者可以耐受，两性霉素B可继续使用至4周。由于全身播散性马尔尼菲青霉菌病多见于艾滋病患者或其他免疫抑制或免疫低下的患者，一般给药疗程为12周，甚至更长。该患者是免疫健全者，用药疗程与艾滋病患者应该有差异，可根据患者CD4+细胞上升至100细胞/μL以上停药[14-15]。⑤其他：使用两性霉素B之前30 min，可以使用抗组胺药苯海拉明和碳酸氢钠片。两性霉素B引起头痛、寒战等症状比较常见，有研究表明，使用抗组胺药异丙嗪和氢化可的松，在预防两性霉素B引起的发热效果上无显著差异，不推荐使用糖皮质激素作为常规预防用药，且糖皮质激素与两性霉素B合用会加重低钾；两性霉素B蛋白结合率高达90%，肾脏排泄较慢，易在体内蓄积引起肾损害，应使用碳酸氢钠片碱化尿液促其排出。临床医师采纳了建议，按照临床药师制定的给药方案执行。2周后复查胸片提示治疗有效。治疗期间患者仅出现1次血钾低于参考值，肌酐未见明显改变，偶有恶心，未诉其他不适。监测的实验室检查中，除疾病因素引起的贫血、低蛋白血症外，其他指标未显示异常，提示该方案是安全的。整个治疗过程中患者依从性好，未因经济原因中断治疗。纵观整个治疗过程安全、有效、经济，符合合理用药的原则。

2.2 药学监护 临床药师参与了该患者治疗过程的管理，对患者进行了以下监护。①疗效：每日关注患者生命体征，特别是体温，以及患者皮肤引流液的颜色及体积，患者的其他特殊主诉；②不良反应：建议医生复查血常规、血钾、肝肾功能，2次/周；建议护士在两性霉素B出现外漏时使用5%葡萄糖或肝素进行冲洗；③相互作用：建议护士配制时注意5%葡萄糖的pH值，且不要与其他药物配伍使用，接瓶时最好以5%葡萄糖冲管或使用单独的静脉通道输注两性霉素B，因两性霉素B在pH值为6～7时最稳定，pH值<4.2时溶液发生浑浊；④医嘱执行：严格按照治疗方案中滴速进行滴注，用药过程中全程避光；⑤出院用药教育：告知患者两性霉素B使用过程中的注意事项；出院后外院治疗时应该监测的指标，包括血常规(1次/周)、血钾和肝肾功能(2次/周)等；2周后复诊。

3 总结与体会

免疫健全者播散性马尔尼菲青霉菌病较为少见，没有统一的治疗指南，只能个体化给药。临床药师综合患者的病理生理情况、临床表现、实验室检查及经济状况，建议选择两性霉素B初始3 mg，每日增量5 mg，增至1 mg/(kg·d)，用5%葡萄糖500 mL以70 mL/h滴速给药2周，疗程4周，再根据患者情况决定下一步治疗。临床医师采纳建议，整个治疗过程中患者偶见低钾、恶心，未出现其他不适，治疗有效，不良反应小，患者依从性好。

作为临床药师，参与此类少见病、特殊药物的治疗过程中，必须综合分析患者情况，认真制订个体化的治疗方案，进行必要的药学监护及正确的用药教育，从药师的角度着手，保证患者用药的安全、有效、经济，促进合理用药。

综上所述，临床药师在临床上要发挥主观能动性、职业敏感性，遇到问题要及时查资料，寻找循证药学的证据，为临床解决问题，在个体化的治疗及合理用药中体现药师的作用。

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Analysis of clinical pharmacist participating in the antifungal agents treatment for patients with penicllium marneffei

XIONG Jian-qun1,CHEN Wen-ying2*,GAO Xiao-bo3,ZHANG Biao1

(1.Department of Pharmacy,Jingzhou Central Hospital,Jingzhou 434020,China;2.Department of Pharmacy,Guangdong Provincial People′s Hospital,Guangzhou 510000,China;3.Medical Politics Medicine Policy Surveillance Branch,Health and Family Planning Commission of Jingzhou City,Jingzhou 434020,China)

Objective To explore the roles of clinical pharmacists in the antifungal agents treatment for patients with penicllium marneffei.Methods The clinical pharmacists participated in the antifungal agents treatment for patients with penicllium marneffei,gave some suggestions,made the treatment protocol and provided pharmaceutical care.Results The patient was discharged after recovery.Conclusion Clinical pharmacists should use the intiative to reflect the role in clinical individualized treafment and rational drug use.

Clinical pharmacist;Penicllium marneffei

2016-03-23

1.湖北省荆州市中心医院药学部，湖北 荆州 434020；

2.广东省人民医院药学部，广州 510000；3.湖北省荆州市卫生和计划生育委员会医政科，湖北 荆州 434020

10.14053/j.cnki.ppcr.201611024

*通信作者