杨辉丽 吴颖颖 张杰文

郑州大学人民医院神经内科 郑州 450003



抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎合并卵巢畸胎瘤3例分析

杨辉丽 吴颖颖 张杰文

郑州大学人民医院神经内科 郑州 450003

目的 探讨抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎合并卵巢畸胎瘤的流行病学、发病机制、临床表现、辅助检查、治疗及预后，以提高对该类型脑炎合并畸胎瘤患者的认识。方法 回顾性分析郑州大学人民医院收治的3例抗NMDAR脑炎合并卵巢畸胎瘤患者的临床特点。结果 3例患者均有前驱症状，且临床过程中均出现精神行为异常、癫痫发作、低通气、不自主运动及自主神经系统功能异常。2例出现记忆力下降，另外1例正常。3例均接受畸胎瘤切除手术，术后病理均提示成熟型畸胎瘤。3例血清及脑脊液抗NMDAR抗体均呈阳性，随访3～12个月，1例遗留记忆力减退及反应迟钝，2例完全恢复正常，3例均未出现症状及肿瘤复发。结论 合并畸胎瘤的抗NMDAR脑炎患者，早期给予畸胎瘤切除术并联合免疫治疗，预后良好。

脑炎；N-甲基-D-天冬氨酸；免疫疗法；畸胎瘤

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是近几年最受关注的自身免疫性脑炎。2007年Dalmau等[1]在4例伴卵巢畸胎瘤的年轻女性患者[2]及8例具有类似神经系统表现患者的脑脊液或血液里发现了抗NMDA受体抗体，并提出了抗NMDA受体脑炎的诊断。对肿瘤组织的MAP2抗原(视神经元和树突结构的标志物)进行染色表明，肿瘤组织中存在神经成分，证明了肿瘤和该病的相关性。

1 对象和方法

1．1 对象 收集郑州大学人民医院2014-11—2015-12收治的3例抗NMDA受体脑炎合并卵巢畸胎瘤患者，年龄分别为17岁、24岁、29岁，平均23.3岁。

1．2 方法 回顾性分析3例患者的前驱症状、临床表现、辅助检查、治疗及预后。抗NMDA受体脑炎诊断标准[3]：分为3个等级确诊、拟诊、可能。诊断标准：(1)亚急性起病，症状表现为近记忆障碍、癫痫发作或精神症状；(2)双侧局限于颞叶内侧的T2及FLAIR像的异常信号(或脑FDG-PET异常)；(3)至少具有以下2项中的1项：①脑脊液细胞数增多；②脑电图显示颞叶痫性放电或慢波活动；(4)排除其他可能的病因。如果具有NMDA受体抗体阳性，并可排除其他可能病因者可直接确诊为抗NMDA受体脑炎，而不必强调符合上述1～3项。

2 结果

2．1 既往史 1例患者有“剖宫产术”及“人工流产”史，2例既往体健。

2．2 前驱症状 3例患者中，2例有前驱症状，表现为头痛、发热、上呼吸道感染，1例无明显前驱症状。

2．3 临床表现 3例均存在精神行为异常(包括谵妄、胡言乱语、幻觉、兴奋)、癫痫发作、异常运动(1例存在口面部不自主运动，2例存在肢体不自主运动)、自主神经功能异常(包括发热、低通气、唾液分泌增多、心动过速、小便失禁)；3例均有中枢性低通气，其中2例给予气管切开机械通气，另1例给予气管插管。

2．4 辅助检查 3例血清及脑脊液NMDA受体抗体均呈阳性。头颅MRI及头颅CT示，1例(例2)右侧杏仁核较对侧轻度肿胀伴信号增高，平扫加增强可见脑膜强化及双侧海马强化，另外2例均无明显异常。3例腰穿结果均存在异常：2例压力增高(200 mmH2O、220 mmH2O)，1例压力降低(60 mmH2O)，3例白细胞增多(80×106个/L，17×106个/L，26×106个/L)，1例蛋白降低(0.11 g/L)，1例糖增高(5.02 mmol/L)，2例氯降低(111 mmol/L、116 mmol/L)。2例存在甲状腺自身抗体，其中1例示，甲状腺过氧化物酶抗体249.4 U/mL，另1例示，甲状腺球蛋白抗体210.8 IU/mL(0～40 IU/mL)，甲状腺过氧化物酶抗体327.2 U/mL(0～60 U/mL)。1例示抗U1-nRNP抗体及抗Ro-52抗体阳性。

2．5 治疗与预后 3例均给予丙种球蛋白联合大剂量激素冲击治疗。出院时，2例遗留认知功能障碍，1例基本恢复正常。随访2～14个月，1例在随访5个月时发现卵巢畸胎瘤并给予手术切除，畸胎瘤术后病理均提示成熟型畸胎瘤。出院1个月后至北京某医院，给予二线免疫抑制剂(硫唑嘌呤)。1例(例2)遗留记忆力下降，2例完全恢复正常，无症状及肿瘤复发。

3 讨论

有研究显示[4]，抗NMDA受体脑炎与肿瘤，尤其畸胎瘤有密切关系，577例抗NMDA受体脑炎患者(包括370例男性患者和207例女性患者)中220例(38%)发现肿瘤，其中207例(占肿瘤患者的94%)合并卵巢畸胎瘤。该类型脑炎肿瘤的发生(通常是卵巢畸胎瘤)与年龄、性别和种族有关，亚洲人及非洲裔美国人伴畸胎瘤的概率较白种人和西班牙人的高[4，12]。抗NMDA受体脑炎合并的畸胎瘤通常是单侧的，且大多是成熟囊性畸胎瘤[5]。本组3例术后病理均提示为成熟性囊性畸胎瘤，与文献报道一致。

卵巢畸胎瘤和抗NMDA受体脑炎之间的关系是确定的。既往大多数文献报道，该类型脑炎患者伴随的卵巢畸胎瘤中包含神经组织，该组织表达有NMDA或其亚单位，在自身免疫过程中产生的自身抗体是NMDA特异性的，当患者血脑屏障在某种因素下受到损伤时，此抗体通过血脑屏障后与中枢神经系统(主要是海马组织)发生特异性反应，对相应部位脑组织造成损伤，进而产生一系列的临床症状[5-6]。另一项研究[7]显示，所有卵巢畸胎瘤的鳞状上皮组织均表达大量的NMDA受体，因而推测鳞状上皮组织 NMDA受体的表达可能导致了一些患者的疾病发展。最近一项研究[8]显示，脑脊液的IgA-NMDA抗体可作为卵巢畸胎瘤的生物标记物。了解发病机制对于该病的诊断和治疗有重要作用，伴随肿瘤的该类型脑炎患者的具体发病机制仍有待进一步探讨。

合并畸胎瘤的抗NMDA受体脑炎患者多出现于12～45岁的女性患者[4]。另有统计[9]显示，在抗NMDA受体脑炎患者中，<18岁的女性患者31%伴随畸胎瘤，>18岁的女性患者中56%发现畸胎瘤。本组3例平均年龄23.3岁，与文献报道一致，提示神经内科医生对于抗NMDA脑炎年轻女性患者应注意潜在的卵巢畸胎瘤的筛查，未发现肿瘤的患者，尤其>12岁的女性患者，建议定期(每6个月)进行腹部和盆腔MRI畸胎瘤筛查，至少筛查4 a[10]。

有文献报道抗NMDA受体脑炎患者可同时合并抗核抗体和(或)甲状腺抗体，并认为存在这些抗体的人可能比其他健康人易患抗NMDA受体脑炎。本组患者中，2例存在甲状腺抗体，其中1例同时存在甲状腺抗体及抗核抗体(抗U1-nRNP抗体及抗Ro-52抗体阳性)，该患者无明显风湿免疫疾病表现，但是否为隐性结缔组织病有待继续跟踪随访。由于高滴度的甲状腺抗体是诊断桥本脑病的金标准，因而需仔细鉴别。文献[12]报道，约55%的患者头颅MRI异常，病变部位位于颞叶、海马、胼胝体、大脑/小脑皮质、额叶底部、基底节、脑干等部位。本研究中与文献报道一致的异常头颅MRI有1例，表现为右侧杏仁核较对侧轻度肿胀伴信号增高，增强示双侧海马斑片状强化(图1)。由于仍有将近一半的抗NMDA受体脑炎患者头颅MRI正常，因而对于头颅MRI正常的患者不能排除抗NMDA受体脑炎的诊断。

本病诊断[3]依赖于血清和脑脊液中检测到的NMDA受体抗体和临床表现，该抗体检测具有较高的特异度。本研究中，3例患者脑脊液及血清抗体均呈阳性(图2)。NMDA受体抗体通过与受体结合并使其抗原决定部位内化达到降低受体数量的作用，且这种作用是可逆的[13]。所以，虽该类型脑炎患者临床症状较重，甚至危及生命，但经及时有效的治疗，大部分可恢复良好，部分患者遗留轻微的记忆力下降。

图1 A、B：海马斑片状强化；C：脑膜强化；D：右侧杏仁体较对侧肿胀伴信号增高

图2 A：血清中抗体在转染细胞中免疫荧光成像；B：脑脊液中抗体免疫荧光成像

免疫治疗的选择与用量尚处于积累经验阶段，大多数患者接受了激素冲击治疗(甲泼尼龙1 g/d×5 d)、IVIG(0.4 g·kg·d×5 d)或血浆置换作为一线免疫治疗。Dalmau等[12]推荐肿瘤应该在发现之后的第一时间给予切除，且切除表达NMDA受体的肿瘤可降低脑炎患者血清和脑脊液中自身免疫性抗体的水平[14]。故无论肿瘤大小，在条件允许的情况下，一旦发现肿瘤应立即给予手术切除。对于部分患者[9，15]，尤其未发现肿瘤或治疗不及时的患者在给予一线免疫治疗之后可给予二线免疫治疗，如利妥昔单抗和(或)环磷酰胺，有助于症状的恢复且预防复发。

文献[16]报道，免疫治疗对于一对抗NMDA受体脑炎双胞胎患者均无效，影像学显示这对患者的卵巢未见异常，其中1例仅接受药物治疗而最终死亡，另1例接受双侧输卵管—卵巢切除术后逐渐恢复。因而，该学者基于上述两个完全相同基因个体的经验治疗，建议切除对治疗失败的抗NMDA受体脑炎患者表现正常的卵巢。目前对于无临床数据支持肿瘤的抗NMDA受体脑炎患者，是否行经验性双侧输卵管—卵巢切除术仍是一个争论的话题。

合并畸胎瘤的抗NMDA受体脑炎患者，给予畸胎瘤切除术并联合免疫治疗后，较未发现肿瘤的患者临床预后好[5]。关鸿志等[17]发现，复发多于停用免疫治疗或糖皮质激素减停过程中出现，且一些患者激素治疗的总疗程较短，对于病情严重、未发现畸胎瘤或免疫治疗不规范的患者复发风险较高。

总之，伴畸胎瘤的抗NMDA受体脑炎是一种临床症状复杂多样但有其独特特点的自身免疫性脑炎。虽病情危重，但及时诊治仍然可逆，早期给予肿瘤的手术切除和一线免疫治疗对改善预后至关重要。

[1] Dalmau J，Tüzün E，Wu HY，et al．Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J]．Ann Neurol，2007，61(1)：25-36．

[2] Vitaliani R，Mason W，Ances B，et al．Paraneoplastic encephalitis，psychiatric symptoms，and hypoventilation in ovarian teratoma[J]．Ann Neurol，2005，58(4)：594-604．

[3] Graus F，Titulaer MJ，Balu R，et al．A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J]．Lancet Neurol，2016，15(4)：391-404．

[4] Titulaer MJ，Mccracken L，Gabilondo I，et al．Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis：an observational cohort study[J]．Lancet Neurol，2013，12(2)：157-165．

[5] Dalmau J，Gleichman AJ，Hughes EG，et al．Anti-NMDA-receptor encephalitis：case series and analysis of the effects of antibodies[J]．Lancet Neurol，2008，7(12)：1 091-1 098．

[6] Seki M，Suzuki S，Iizuka T，et al．Neurological response to early removal of ovarian teratoma in anti-NMDAR encephalitis[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79(3)：324-326．

[7] Clark RM，Lynch MP，Kolp R，et al．The N-methyl-D-aspartate Receptor，a Precursor to N-methyl-D-aspartate Receptor Encephalitis，is Found in the Squamous Tissue of Ovarian Teratomas[J]．Int J Gynecol Pathol，2014，33(6)：598-606．

[8] Desestret V，Chefdeville A，Viaccoz A，et al．CSF IgA NMDAR antibodies are potential biomarkers for teratomas in anti-NMDAR encephalitis[J]．Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm，2015，2(6)：1-8．

[9] Florance NR，Davis RL，Lam C，et al．Anti-N-methyl-D-aspartate receptor(NMDAR)encephalitis in children and adolescents[J]．Ann Neurol，2009，66(1)：11-18．

[10] Titulaer MJ，Soffietti R，Dalmau J，et al．Screening for tumo-urs in paraneoplastic syndromes：report of an EFNS Task Force[J]．Eur J Neurol，2011，18(1)：19-35．

[12] Dalmau J，Lancaster E，Martinez-Hernandez E，et al．Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J]．Lancet Neurol，2011，10(1)：63-74．

[13] Hughes EG，Peng XA，Lai M，et al．Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis[J]．J Neurosci，2010，30(17)：5 866-5 875．

[14] Seki M，Suzuki S，Iizuka T，et al．Neurological response to early removal of ovarian teratoma in anti-NMDAR encephalitis[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79(3)：324-326．

[15] Ishiura H，Matsuda S，Higashihara M，et al．Response of anti-NMDA receptor encephalitis without tumor to immunotherapy including rituximab[J]．Neurology，2008，71(23)：1 921-1 923．

[16] Masghati S，Nosratian M，Dorigo O．Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in identical Twin sister：role for oophorectomy[J]．Obstet Gynecol，2014，123(2)：433-435．

[17] 关鸿志，孔维泽，彭斌，等．复发性抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎临床分析[J]．中华医学杂志，2015，95(13)：996-1 001．

(收稿2016-04-12)

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1673-5110(2016)23-0046-03