郑晓珂，张明智，王利娟，张红巧，王锦涛

(1. 郑州大学第五附属医院肿瘤科；2. 郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南郑州 450052)



◇临床研究◇

三维适形放疗联合埃克替尼或厄洛替尼治疗老年肺腺癌EGFR突变脑转移的疗效观察

郑晓珂1，张明智2，王利娟1，张红巧1，王锦涛1

(1. 郑州大学第五附属医院肿瘤科；2. 郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南郑州 450052)

目的 观察三维适形放疗联合埃克替尼与厄洛替尼治疗老年肺腺癌EGFR突变脑转移患者的临床疗效和安全性。方法 选择2011年11月至2013年11月我科收治的老年晚期肺腺癌脑转移患者76例，均合并EGFR突变。随机分为2组，治疗组38例，给予埃克替尼(125 mg，3次/d)，同步三维适形放疗，肺原发灶及肺内转移灶剂量36～60 Gy(2.0 Gy/次，1次/d，5次/周)，脑转移灶先行全脑放疗30～40 Gy(2 Gy/次，1次/d，5次/周)，再缩野局部加量10～20 Gy(2.0 Gy/次，5次/周)；对照组38例，厄洛替尼(150 mg，1次/d)三维适形放疗同治疗组，直到疾病进展或出现严重不良反应，接受2个以上周期治疗后，评价2组疗效和不良反应。结果 全部病例均可评价，治疗组和对照组有效率(RR)分别为63.2%和57.9%，中位无进展时间分别为9.9月和9.0月，两组临床受益反应率分别为68.4%和60.5%；亚组分析显示，两组不同EGFR突变类型的中位无进展时间分别为11.2月和10.6月(19外显子缺失)，8.7月和7.9月(21外显子突变)，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组主要毒副作用为皮疹、白细胞减少、恶心呕吐、放射性食管炎、腹泻，均可耐受，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 三维适形放疗联合埃克替尼或厄洛替尼治疗老年肺腺癌EGFR突变脑转移患者的疗效无统计学差异，均可耐受。

三维适形放疗；埃克替尼；厄洛替尼；肺腺癌；脑转移

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的发病率和死亡率居高不下，严重危害人类健康，大约25%～30%的患者会发生脑转移(brain metastasis, BM)[1-2]。脑转移的治疗手段以放化疗为主，但疗效欠佳，预后较差。近年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼在EGFR突变的NSCLC中取得较好的临床疗效[3-5]。三维适形放疗和立体定向放疗的发展，能进一步提高NSCLC脑转移患者的生存期。由于老年人体质特殊，对常规的放化疗耐受性较差，如何探寻更合适的综合治疗方案以期更好控制肿瘤进展，具有重要的临床价值。本研究采用三维适形放疗联合埃克替尼或厄洛替尼治疗老年肺腺癌EGFR突变脑转移患者76例，取得较满意的临床疗效，现将临床结果报道如下，为选择临床合理的辅助治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2011年11月至2013年11月本院收治经病理组织学确诊的肺腺癌脑转移患者共76例，均存在EGFR突变(19外显子缺失43例，21外显子突变35例)，转移灶均经PET-CT或MRI、CT证实，病灶≤3个。随机分为2组：治疗组38例，女20例，男18例；年龄55～85岁，中位年龄70岁，19外显子缺失22例，21外显子突变18例。对照组38例，女21例，男17例；年龄56～87岁，中位年龄72岁，19外显子缺失21例，21外显子突变17例。Karnofsky评分>70分，预计生存期≥3个月，重要器官及功能基本正常。原发灶及转移灶均较局限，不影响放射野设计，转移灶主要为脑和肺。两组患者性别、年龄、TNM分期等方面无显著性差异。两组患者一般资料具有可比性。治疗前签知情同意书。

1.2 治疗方法 治疗组：三维适形放疗，CT引导下定位，由放疗科、影像科及物理师共同勾画靶区，同时注意保护器官，经三维重建，通过射野方向观和患者方向观设计治疗计划，以PTV几何中心为照射野中心，进行射束设计及权重调整。肺原发灶及肺内转移灶剂量36～60 Gy(2 Gy/次，5次/周)，脑转移灶先行全脑放疗30～40 Gy(2 Gy/次，5次/周)，再采用调强放疗缩野加量10～20 Gy(2 Gy/次，5次/周)，放疗第1天口服埃克替尼(商品名凯美纳，贝达药业股份有限公司)125 mg/次，3次/d；对照组：厄洛替尼(商品名特罗凯，F. Hoffmann-La Roche Ltd.)150 mg/次，1次/d，三维适形放疗方案同上。两组化疗期间均给予对症及支持治疗。2个周期后评价疗效。随访至2014年10月，观察2组无进展生存期(progression free survival, PFS)。PFS定义为患者开始本研究治疗的开始日期至出现疾病进展或末次随访时间。

1.3 疗效及不良作用评价标准 按照WHO实体瘤客观评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。以CR+PR计算有效率(RR)。根据WHO抗癌药物急性及亚急性毒副反应标准(WHO标准)进行评定。

1.4 临床受益反应(CBR)评价 临床受益反应(clinical benefit response, CBR)评价参照CULLINAN等[6]提出的标准，即症状改善情况，下列3项指标均无恶化，且至少1项好转持续4周以上：①镇痛药用量下降≥50%或疼痛评分降低≤50%；②KPS评分≥10分；③体质量增加≥7%。其中至少1项有效，其余项稳定者为有效；3项全部稳定者为稳定；任何一项无效即为无效。

1.5 统计学处理 所有试验数据采用SPSS 17.0版软件进行统计学分析。组间差异比较采用χ2检验，总体生存率采用Kaplan-Meier分析，化疗不良反应的等级资料采用非参数秩和检验，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 治疗依从性的评价 78例患者均完成治疗，期间出现的不良反应经对症处理可恢复或好转，依从性较好，并收集了完整的临床资料进行相关评估。

2.2 两组患者近期疗效的评价 治疗组CR 3例，PR 21例，SD 6例，PD 8例，有效率RR为63.2%；对照组CR 2例，PR 23例，SD 5例，PD 9例，有效率RR为57.9%，两组的有效率比较差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组患者治疗有效率的比较Tab.1 The effective rate in the two groups

2.3 两组患者不良反应的比较 两组患者化疗的主要不良反应为皮疹、白细胞减少、恶心呕吐、肝肾功能损伤等，主要为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ度不良反应，未见Ⅳ度不良反应(表2)。

2.4 两组患者CBR评价情况 治疗组有效者26例(68.4%)，对照组23例(60.5%)，差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者不良反应的比较Tab.2 The adverse reaction rate in the two groups

2.5 两组患者远期疗效的比较 两组均可随访，无删失，平均随访时间15个月，两组中位PFS分别为9.9个月(95%CI为8.6～11.0月)、9.0个月(95%CI为8.0～9.9月)。采用Log-rank检验对PFS进行分析，χ2=3.624(P>0.05)；亚组分析显示，两组19外显子缺失患者PFS分别为11.2个月和10.6个月，21外显子突变分别为8.7个月和7.9个月，差异均无统计学意义(图1)。

图1 Kaplan-Merier统计分析两组患者的PFSFig.1 PFS analyzed by Kaplan-Merier in the two groups

3 讨 论

全脑放疗是NSCLC脑转移的标准治疗。如何进一步提高NSCLC复发脑转移的疗效，是临床研究的热点，综合采用包括外科手术、放疗、化疗和靶向治疗等的治疗模式已成为共识[2]。吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼为代表的EGFR-TKIs在EGFR突变的NSCLC脑转移中显示出较好的临床疗效，使NSCLC脑转移的临床治疗进入个体化治疗时代[2-5]。循证医学证据表明，非小细胞肺癌患者EGFR基因中的酪氨酸激酶区(tyrosine kinase domain, TKD))能增强EGFR-TKIs的放射增敏性，EGFR-TKIs联合放疗能进一步增强疗效，值得临床进一步研究[7-8]。

埃克替尼作为我国第一个自主研制的小分子EGFR-TKIs，2011年经我国国家食品药品监督管理局批准用于NSCLC。多项研究均表明埃克替尼可用于NSCLC的一线和二线治疗,尤其是对EGFR突变患者有效率更高，对NSCLC单发或多发的脑转移也有较好的临床疗效[9-10]。埃克替尼联合全脑放疗也显示出较好的临床疗效[11-14]。WELSH等[11]进行的一项Ⅱ期临床试验评价厄洛替尼同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移，总有效率86%，中位生存时间11.8个月。张清琴等[12]报道厄洛替尼联合全脑放疗治疗NSCLC脑转移，有效缓解率85.0%，中位生存时间10.2个月，可以延长生存期，毒副反应可以耐受。

目前，晚期肺癌的治疗推荐以顺铂或卡铂为基础的两药方案，但其不良反应较大，尤其是老年患者不易耐受[15]。厄洛替尼联合全脑放疗在NSCLC脑转移临床治疗中显示出较好的临床效果，但三维适形放疗联合埃克替尼或厄洛替尼在老年NSCLC无症状脑转移治疗中的疗效尚未见报道。本研究评价埃克替尼或厄洛替尼同步三维适形放疗治疗EGFR突变的老年NSCLC脑转移的疗效及其不良反应，结果表明联合组和对照组的有效率(RR)分别为63.2%和57.9%，中位进展时间分别为9.9月和9.0月,两组差异均无统计学意义(P>0.05)；两组主要毒副作用为白细胞减少、恶心呕吐、放射性食管炎、腹泻等，均可耐受，差异无统计学意义(P>0.05)，但埃克替尼组不良反应发生率更低，耐受性更好。PARK等[16]研究评价厄洛替尼在EGFR突变型的NSCLC脑转移中的疗效，结果表明DCR为93%，中位PFS为6.6个月。张贝贝等[17]回顾分析埃克替尼联合全脑放疗治疗NSCLC脑转移的疗效，EGFR突变型中位PFS为10.1个月。与本研究的结果类似。

三维适形调强放疗联合埃克替尼或厄洛替尼治疗在老年NSCLC脑转移治疗临床疗效相近，可以作为老年NSCLC无症状脑转移的一种有效治疗方案。但本研究由于样本量小、随访时间较短，需要扩大样本进一步研究。需要注意的是，联合放疗剂量的判定，以及先期化疗或放疗的序贯组合与同步放化疗的疗效优劣问题，都值得深入探究，以提高老年NSCLC脑转移患者的生活质量，延长生存期。

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(编辑 韩维栋)

Efficacy of three-dimensional conformal therapy combined with icotinib or erlotinib in elderly and advanced lung adenocarcinoma patients with EGFR mutations and brain metastases

ZHENG Xiao-ke1, ZHANG Ming-zhi2, WANG Li-juan1, ZHANG Hong-qiao1, WANG Jin-tao1

(1. Oncology Department, the 5th Affiliated Hospital of Zhengzhou University;2. Oncology Department, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China)

Objective To observe the clinical efficacy and safety of three-dimensional conformal therapy combined with icotinib or erlotinib in elderly and advanced lung adenocarcinoma patients with EGFR mutations and brain metastases. Methods Seventy-six elderly and advanced lung adenocarcinoma patients with EGFR mutations and brain metastases treated in our departments between November 2011 and November 2013 were randomly divided into two groups. Thirty-eight patients in treatment group received three-dimensional conformal radiation including primary tumors and metastases combined with icotinib (125 mg, tid, po), and the dose for pulmonary primary tumors and lung metastases was 36-60 Gy (2 Gy/d, 5 d/week), and for brain metastases the dose of whole brain radiotherapy was 30-40 Gy (2 Gy/d, 5 d/week), then increased dose of IMRT was 10-20 Gy (2 Gy/d, 5 d/week). Thirty-eight ones in the control group were treated with the same radiation regimen and erlotinib (150 mg, qd, po). The efficacy and toxicity were evaluated after two cycles. Results The efficacy and toxicity could be evaluated in the 78 cases. The overall response rates were 63.2% and 57.9%, and the median progression free survival (PFS) was 9.9 and 9.0 months. Subgroup analysis showed that PFS in the two groups with different EGFR mutations was 11.2 and 10.6 months (19 exon deletion), 8.7 and 7.9 months (21 exon mutation), respectively, without significant difference (P>0.05). The most common toxicities of the two groups were rash, leukopenia, diarrhea and hepatic injury, which could be tolerated, with no significant difference (P>0.05). Conclusion Three-dimensional conformal therapy combined with icotinib or erlotinib in elderly and advanced lung adenocarcinoma patients with EGFR mutations and brain metastases has similar outcome and tolerance, thus being worthy of clinical application.

three-dimensional conformal therapy; icotinib; erlotinib; lung adenocarcinoma; brain metastasis

2015-10-11

2016-06-12

国家自然科学基金资助项目(No.30900122)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.30900122)

郑晓珂. E-mail: 583030063@qq.com

R734.2

A

10.7652/jdyxb201606018

优先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160718.0854.002.html(2016-07-18)