廖胜斌 李力 阳志军

卵巢癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，由于在临床上早期卵巢癌无明显症状，多为偶然发现，就诊时60%～70%已属晚期，因晚期疗效不佳，5年生存率仅为15%～20%，治疗后仍有较高的复发率。因此，对治疗后卵巢癌复发进行病情监测，对患者的再次治疗及预后有重要意义。本研究拟通过循证医学Meta分析方法综合评价影像学检查（B超、CT、MRI、PET/CT）对复发卵巢上皮性癌的诊断价值，以期为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 数据库 以计算机检索PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library、EBMR、CBM、CJFD、CSJD 和清华同方等数据库。检索期限自建库至今。

1.1.2 检索策略 在以上数据库中输入“复发卵巢癌”“B 超”“CT”“MRI”“PET/CT”等中文关键词和“recurrent ovarian cancer”or“recurrent ovarian carcinoma”“B ultrasound”“CT”“MRI”“PET/CT”等英文关键词进行检索。对所检索文献提供的参考文献进行二次检索。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ⑴研究类型：有关B超、CT、MRI、PET/CT检查诊断复发卵巢上皮性癌的临床随机对照试验、观察性研究，不受发表类型的限制；⑵研究对象：所有病例均经病理证实为复发卵巢上皮性癌，不受患者年龄、种族限制；⑶研究结果中含有或通过计算可得四格表数据；⑷中文或英文文献；⑸研究病例数≥10例。

1.2.2 排除标准 ⑴研究对象中病理类型包含有非卵巢上皮性癌病例的文献；⑵无法计算出四格表数据或数据前后明显矛盾的文献；⑶研究对象中手术与病理检查结果不全；⑷非原始研究或重复发表的文献。

1.3 资料提取

1.4 文献质量评价

文献评价由2名评价员独立进行，有异议时通过讨论解决。用Whiting等［1］的诊断性试验准确性质量评价工具（QUADAS）的14个条目对纳入文献质量进行评价，阅读全文文献前根据QUADAS制定针对本研究的详细标准，分别对14个条目按“是”“否”“不清楚”3个判断标准进行评价，“是”为满足条件，“否”为不满足或未提及，部分满足或从文献中无法得到足够信息为“不清楚”。满足条件，评分为1分；“否”或“不清楚”评分为0分。

1.5 统计学方法

异质性检验采用Meta-Disc 1.4软件进行统计学处理。绘制综合受试者工作曲线（SROC）及森林图观察散点分布，采用Spearman相关分析检查有无阈值效应引起的异质性。敏感性和特异性的比较采用χ2检验。阳性似然比、阴性似然比及诊断比值比采用Cochran-Q检验，如存在异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析，反之则采用固定效应模型进行Meta分析。I2评价异质性大小：I2＜25%为异质性较小，25%＜I2＜50%为中等异质性，I2＞50%为研究结果间存在高度异质性。指标汇总采用随机效应模型计算纳入研究的敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比以及诊断比值比等指标。绘制SROC，计算曲线下面积（AUC），检验水准为α=0.05。对SROC的分析用Q值表示，Q值越大，表示诊断试验的准确率越高，AUC越接近1，说明诊断效果越好。

2 结果

2.1 文献检索结果和纳入文献的基本特征

初检文献B超138篇，CT 273篇，MRI 88篇，PET/CT 77篇，排除综述和重复数据，阅读文题及摘要后初步纳入B超5篇，CT 16篇，MRI 8篇，PET/CT 26篇。进一步阅读全文，排除未达到纳入标准的文献，其中B超5篇，CT 8篇，MRI 4篇，PET/CT 11篇。最终纳入文献 CT 8 篇［2～9］，共 478 例患者；MRI 4篇［3，10～12］，共 231 例患者；PET/CT 15 篇［2，5，6，8，9，12～21］，共1 007例患者。文献基本特征见表1～表3。

表1 CT检查纳入文献基本特征

表2 MRI检查纳入文献基本特征

表3 PET/CT检查纳入文献基本特征

（续表）

2.2 质量评价

CT检查纳入文献中1个研究［4］对所有研究对象均未进行详细描述，4 个研究［5，6，8，9］对部分研究对象的结果未进行详细描述；MRI检查纳入文献中对研究对象及结果都进行详细描述；PET/CT检查纳入文献中 3 个研究［5，8，9］对部分研究结果未进行详细描述。见表 1～表 3。

2.3 异质性检验

2.3.1 阈值效应 通过Meta Disc软件拟合SROC曲线，见各研究的精确估计量在曲线中的位置不呈“肩臂”样分布，见图1。计算灵敏性对数与（1-特异性）对数的 Spearman 相关系数 （CT）=-0.500，P=0.253；Spearman 相关系数（MRI）=0.949，P=0.051；Spearman相关系数（PET/CT）=0.296，P=0.283，表明 CT、MRI、PET/CT检查纳入的各研究均无阈值效应。

2.3.2 非阈值效应 通过绘制CT、MRI、PET/CT检查的合并敏感性、特异性及诊断比值比森林图（图2），可见CT、MRI、PET/CT检查的每个研究的精确估计值与合并值不呈同一直线分布，同时计算Chi-square或 Cochran-Q，CT、MRI、PET/CT 检查的敏感性有异质性（P＜0.05），特异性、诊断比值比同质性好（P＞0.05）。表明纳入研究存在非阈值效应。

2.3.3 合并统计量 纳入研究间存在非阈值效应，故采用随机模型合并统计量，CT、MRI、PET/CT检查纳入文献的合并敏感性、特异性、阳性/阴性预测值、诊断比值比见图3，除特异性、阳性预测值、诊断比值比同质性好（P＞0.05），其余指标均存在异质性（P＜0.05）；同时，CT检查的SROC曲线下面积为0.837，Q值为0.769；MRI检查的SROC曲线下面积为 0.945，Q值为0.884；PET/CT检查的SROC曲线下面积为0.952，Q值为0.893。见图2。表明CT、MRI、PET/CT对卵巢上皮性癌治疗后复发的诊断效果良好，其中 PET/CT诊断效果最佳，MRI次之，其次为CT。

图1 CT、MRI、PET/CT检查纳入文献的SROC曲线图

图2 CT、MRI、PET/CT检查的敏感性、特异性及诊断比值比的森林图

2.4亚组分析

由于QUADAS评分的高低可能对诊断的准确性有一定影响，故根据临床需要，进一步将纳入文献按QUADAS评分值分为≤10和＞10两个亚组。因MRI纳入文献太少，无法进一步行亚组分析。CT检查评分值＞10的亚组（n=2），文献数目少，不计算阈值效应；其合并敏感性为0.889（P=0.082），合并特异性为0.80（P=0.322），合并阳性预测值为 3.98（P=0.402），合并阴性预测值为0.17（P=0.312），合并诊断比值比为28.89（P=0.248），SROC曲线下面积由于文献数量少，无法计算。CT检查评分值≤10的亚组（n=6），计算阈值效应，敏感性对数与（1-特异性）对数的Spearman相关系数=-0.143，P=0.787，同质性好。其合并敏感性为 0.67（P=0.001），合并特异性为 0.81（P=0.075），合并阳性预测值为2.68（P=0.317），合并阴性预测值为0.42（P=0.016），合并诊断比值比为 7.91（P=0.119），SROC曲线下面积为0.817（P=0.751）。PET/CT检查评分值＞10的亚组（n=3），文献数目少，不计算阈值效应；其合并敏感性为0.85（P=0.001），合并特异性为0.86（P=0.926），合并阳性预测值为 5.18（P=0.816），合并阴性预测值为0.10（P=0.001），合并诊断比值比为44.40（P=0.078），SROC 曲线下面积为 0.917（P=0.850）。PET/CT检查评分值≤10的亚组（n=12），计算阈值效应，敏感性对数与（1-特异性）对数的Spearman相关系数=0.210，P=0.513，同质性好。其合并敏感性为0.89（P=0.001），合并特异性为 0.88（P=0.001），合并阳性预测值为8.58（P=0.001），合并阴性预测值为0.13（P=0.001），合并诊断比值比为 69.97（P=0.001），SROC曲线下面积为0.955（P=0.897）。

2.5 Meta分析结果

CT检查对卵巢上皮性癌治疗后复发的诊断比值比为 10.32（95%CI：4.93～21.62），敏感性和特异性分别为 70%（95%CI：64%～75%）和 81%（95%CI：75%～86%），阳性似然比和阴性似然比分别为3.11（95%CI：2.30～4.19）和 0.35（95%CI：0.23～0.55）。MRI检查对卵巢上皮性癌治疗后复发的诊断比值比为55.90（95%CI：19.37～161.36），敏感性和特异性分别为87%（95%CI：82%～92%）和 90%（95%CI：78%～97%），阳性似然比和阴性似然比分别为7.57（95%CI：3.31～17.33）和 0.15（95%CI：0.06～0.39）。PET/CT 检查对卵巢上皮性癌治疗后复发的诊断比值比为63.09（95%CI：26.29～151.43），敏感性和特异性分别为 88%（95%CI：85%～91%）和 88%（95%CI：84%～91%），阳性似然比和阴性似然比分别为 7.64（95%CI：2.56～22.86）和0.13（95%CI：0.08～0.22）。

3 讨论

卵巢癌是妇科较常见的恶性肿瘤，即使经过初始分期手术、肿瘤细胞减灭术、适当的化疗及支持疗法后疗效较好的病例，5年内仍有60%～70%复发及死亡［3］。Eisenkop 等［22］报道复发性卵巢癌早期无明显症状，病灶多局限于腹腔内或脏器表面，且难以用传统方法进行检测，因此，选择早期准确监测复发病灶方法是当前妇科肿瘤研究的重点之一，对临床医疗决策的制定、延长患者生命、提高生活质量具有重要意义。传统的检查方法包括血清CA125检测、B超、CT、MRI等影像学检查。CA125是检测卵巢上皮性癌复发的一个敏感指标。传统的影像学技术如超声、CT检查在早期诊断复发卵巢癌也起到重要的作用，但因敏感性和特异性相对较低，故诊断作用局限。MRI检查诊断复发性卵巢癌敏感性及特异性均较高，在判断腹膜种植转移时CT检查优于MRI检查，而MRI检查在显示子宫直肠窝病变以及淋巴结转移方面优于CT检查，但两者检查对盆腔内直径小于1 cm复发灶的假阴性率较高。正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）是目前在分子水平上进行人体功能显像最先进的医学影像学技术，PET的基本原理是利用加速器生产的超短半衰期同位素，如18F、13N、15O、11C等做示踪剂，与特定的分子结合后注入人体，参与体内的生理、生化代谢过程。这些示踪剂发射的正电子与体内的负电子结合，可以释放出一对伽玛光子，被探头的晶体探测即可得到高分辨率、高清晰度的活体断层图像。传统的医学影像学技术显示的是疾病引起的解剖和结构变化，而PET检查除了能显示组织器官的形态外，还能够反映组织功能的变化。如对肿瘤显像一般采用18FDG做示踪剂，其分子结构与葡萄糖类似，进入体内后被细胞通过葡萄糖转运机制摄取，但不会被进一步代谢，而是保留在细胞内，因恶性肿瘤的葡萄糖代谢率较正常组织明显增高，故PET有可能发现体积很小的肿瘤病灶，以及外观大小正常的淋巴结等部位的转移［23］。PET/CT技术为目前先进的无创伤的分子影像学融合新技术，在复发性卵巢癌诊断、疗效评估及疗效检测方面均有明显优势，在出现临床症状前或解剖结构发生改变之前可早期发现肿瘤功能及代谢改变的信息，对病灶精确定位有助于发现可疑或18FDG低代谢病灶及腹膜、腹腔、盆腔等不易定性的软组织影，其诊断复发卵巢癌的敏感性和特异性优于单独PET或CT检查［3，4，6，24］。

本研究通过对影像学检查方法（CT、MRI、PET/CT）诊断复发卵巢上皮性癌进行Meta分析，结果显示CT、MRI、PET/CT检查在诊断卵巢上皮性癌治疗后复发有较高的敏感性和特异性，而PET/CT检查的敏感性高于MRI及CT检查，即对肿瘤复发的检出率较高，尤其是对 CA125升高而CT和MRI检查均为阴性的患者更有意义，不失为监测卵巢上皮性癌治疗后复发较好的检查方法。

本次Meta分析尚存在以下不足，有待以后研究和完善。首先，PET、CT及MRI等检查仪器的一些参数可能影响诊断的准确性，例如CT的分辨率高低（64排或128排），MRI的场强以及PET的18F剂量等。此外，阅片文献中有些报道有检查仪器的相关参数，有些文献未给出；部分文献提出阅片医生为有经验的医生，而有些文献则未报道，本次研究未能对此进一步做相关分析。同时，考虑到QUADAS评分的高低可能对诊断的准确性有一定影响，本研究进一步对CT及PET/CT检查进行亚组分析，结果显示QUADAS评分对诊断的准确性有一定影响，部分指标的异质性较高，差异有统计学意义。其次，不能排除潜在的发表偏倚。检索范围局限在已经发表的研究，对于未公开发表的研究，如会议论文无法获取，可能存在漏检，导致阅读方面的偏倚。检索语种局限于中文和英文，可能漏检其他语种的相关研究，导致语言方面的偏倚。再者，影像学检查（CT、MRI、PET/CT）作为诊断性试验，采用盲法检测和盲法判断可尽量减少诊断的倾向性，而多数研究未报告是否采用盲法检测，存在测量偏倚的可能性；本研究纳入研究的样本量较小，也可能影响诊断的准确性。

综上所述，CT、MRI、PET/CT检查在诊断卵巢上皮性癌治疗后复发有较高的敏感性和特异性，而PET/CT检查的敏感性高于MRI及CT检查，可作为临床辅助诊断卵巢癌治疗后复发的有效检查方法，对复发卵巢上皮性癌的诊断有指导意义，有助于临床治疗决策的制定。由于本次系统评价所纳入的研究方法学质量不均，各研究提供的数据资料有限，此结论尚待高质量大样本的临床诊断试验进一步证实。

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