朱继红

（河南大学淮河医院超声科，河南 开封 475000）

产前超声软指标检查与母体血清学联合检测筛查胎儿染色体异常

朱继红

（河南大学淮河医院超声科，河南 开封 475000）

目的：探讨孕中早期超声软指标（USM）检测与孕中期母体血清甲胎蛋白（AFP）和游离β绒毛膜促性腺激素（freeβ-HCG）检测在筛查胎儿染色体异常中的意义和作用。方法：对2010年12月—2014年12月来我院妇产保健门诊及住院的单胎孕妇共2 502例，于孕11～28周时进行产前诊断时行USM检测，多个（≥2）USM异常视为高危；所有孕妇亦于孕15～21周进行母血清标志物AFP和free-β-HCG测定，利用唐氏综合征（DS）产前筛查分析系统软件评估DS风险率，风险率≥1/270为血清学筛查高危。对筛查出的USM高危和/或血清学筛查高危孕妇进行遗传学咨询，在知情同意下进行羊膜腔穿刺羊水细胞染色体检查。对USM高危、血清学筛查高危、与二者联合筛查均高危结果进行比较。结果：分别比较USM检测、血清学检测两种检测结果，差异无统计学意义；单项USM检测、血清学检测分别与联合筛查检测结果比较，差异有统计学意义，联合筛查组可提高胎儿染色体异常检出的特异度和假阴性率。结论：USM检测、血清学检测两种方法不能互相取代，二者联合筛查可增加胎儿染色体异常阴性的排除能力，提高胎儿染色体异常产前筛查的可靠性。

染色体畸变；超声检查，产前；血清学试验

产前发现染色体异常患儿，防止和减少其出生，是当前产前诊断的重要任务。有研究者指出，超声软指标（USM）在筛查染色体异常胎儿中具有重要作用，其常出现多个USM或USM与结构畸形或其他异常共同出现[1]。而孕中期母体血清学甲胎蛋白（AFP）和游离β绒毛膜促性腺激素（free-β-HCG）检测，可以筛查包括21-三体、18-三体等胎儿染色体异常、胎儿发育异常[2-4]。本研究采用胎儿USM检测与母体血清学AFP、free-β-HCG二联检测来筛查胎儿染色体异常，并对二者单项和联合筛查的结果进行比较、分析，报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

2010年12月—2014年12月来我院妇产保健门诊及住院的单胎孕妇。在知情同意下，孕妇于孕11～28周时进行USM检查，孕15～21周进行母血清标志物AFP和free-β-HCG测定，两项筛查均参加者共2 502例，年龄18～45岁，平均27.8岁。参加筛查的孕妇均分别填表记录其检查结果及联系方式。

1.2 检查方法

由于多个（≥2）USM阳性的胎儿染色体异常的发生率明显高于仅单个USM阳性者[5]，本研究将多个USM异常视为高危。

颈项透明层（NT）增厚。妊娠11～13+6周，测量皮肤与颈椎上的软组织之间距离最宽的透明地带，如图1所示。虽然有学者认为不同孕周使用不同值来判断更敏感且更具特异性，但目前大部分研究仍使用颈项透明层≥3mm为异常标准[6]。

胎儿鼻骨缺失。妊娠11～13+6周，取得胎儿面部正中矢状切面，该区可观察到三条回声线。皮肤下面较厚且回声较皮肤高的回声线代表鼻骨，它和覆盖在其上的皮肤构成了“=”征，第三条线与皮肤几乎相连但略高一点则为鼻尖的回声。当我们看到鼻骨的回声线厚，比皮肤的回声强时，我们认为鼻骨是存在的。当看不到三线征，或鼻骨的回声很弱，比皮肤回声线还细，我们认为鼻骨缺失。

心内强回声点。妊娠20～22周，心室内孤立的、强度类似于骨回声的点状回声。

肾盂扩张。妊娠28周以前，双肾横切面，肾盂前后径≥4mm诊断为肾盂扩张[7]。

长骨短小。妊娠28周左右，股骨或肱骨长度＜-2SD[8]。

肠管回声增强。妊娠14周左右，强度与邻近的骨骼回声相似，尤其是小肠回声增强。

单脐动脉。胎儿仅有1条脐动脉，脐带横切面显示由两根脐动脉和一根脐静脉组成的“品”字结构消失，代之为由仅含一根脐动脉和一根脐静脉组成的“吕”字。彩色多普勒血流显示一红一蓝两个圆形结构，如图2所示。

侧脑室扩张。妊娠20周后，中孕期胎儿脑室直径＜15mm。

后颅窝增宽。妊娠20周后，中孕期胎儿后颅窝直径＜15mm。

脉络丛囊肿。妊娠26周后，一侧脉络膜内圆形或椭圆形的囊性结构呈无回声区，可以单发或多发。

血清学检测：于妊娠15～21周，取孕妇静脉血2mL，分离血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）定量检测AFP和free-β-HCG。根据检测结果，计算染色体异常风险值。以唐氏综合征（DS）风险率1/270作为风险截断值，风险值大于风险截断值的为血清学筛查高危孕妇。

1.3 随访

对筛查出的USM高危和/或血清学筛查高危孕妇进行遗传学咨询，在知情同意下进行羊膜腔穿刺羊水细胞染色体检查。对所有参加产前筛查的孕妇追踪至妊娠结局，从而对单项及联合筛查的结果进行比较。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0进行统计学处理，组间比较采用计数资料的卡方检验，α=0.05为统计学检验水准。

2 结果

2 502例筛查孕妇中，孕中早期检出多个（≥2）USM异常者174例，阳性率7.0%；所有孕妇均参加孕中期血清学检测，孕中期检出血清学筛查高危188例，阳性率近7.5%。对筛查出USM高危和/或血清学筛查高危孕妇均进行遗传学咨询，对所有孕妇进行了追踪回访，共发现染色体异常胎儿7例。其中在知情同意下共计21例进行羊膜腔穿刺羊水细胞染色体检查，染色体核型异常4例。另外发现USM筛查高危而孕期未做羊水穿刺检查胎儿染色体异常的患儿1例；血清学筛查高危而孕期未做羊水穿刺检查胎儿染色体异常的患儿亦有1例；USM+血清学筛查高危均为低危的患儿亦发现有染色体核型异常1例。各项检查高危及胎儿染色体核型异常的具体情况，见表1。

表1 筛查高危及进一步检查情况

2.1 USM检查的筛查结果

参加筛查者2 502例，其中USM高危174例，NT正常者2 328例。USM高危组胎儿染色体异常者4例，USM正常组胎儿染色体异常者3例。胎儿USM检查预测胎儿染色体异常的灵敏度57.14%（4/ 7），特异度93.30%，假阳性率97.70%，假阴性率0.13%。

2.2 单项母体血清学二联检测筛查结果

参加筛查者2 502例，其中血清学筛查高危者188例，血清学筛查低危者2 314例。高危组胎儿染色体异常者5例，低危组胎儿染色体异常者2例。单项母体血清学二联检测预测胎儿染色体异常的灵敏度71.42%（5/7），特异度92.75%，假阳性率97.34%，假阴性率0.09%。

2.3 超声USM检查与母体血清学二联检测联合筛查结果

参加联合筛查者2 502例，其中二项检查均高危者25例，二项检查均低危者2 165例。高危组胎儿染色体异常者3例，二项检查均低危者组胎儿染色体异常者1例。两项检查联合筛查预测胎儿染色体异常的灵敏度42.82%（3/7），特异度99.28%，假阳性率88%，假阴性率0.16%。

单项USM检查、单项母体血清学二联检测，经过卡方检验，两种检测方法差异无统计学意义P= 0.826（P＞0.05）。超声USM检查与母体血清学二联检测组，与单项USM检查、单项母体血清学二联检测，经过卡方检验，差异有统计学意义P=0.029（P＜0.05），联合筛查结果组结果显示，该组筛查测胎儿染色体异常的灵敏度均降低，假阳性率也降低，但其特异度增高，假阴性率也增高。

图1 胎儿正中矢状面NT厚度增宽。图2 CDFI显示一红一蓝两个圆形结构。Figure 1. Thickened NT in the midsagittal scan of the fetus. Figure 2. CDFI shows one red and one blue round structures.

3 讨论

目前21-三体，18-三体是最常见胎儿染色体疾病，出生率约占活产新生儿的1/700～1/800[9]。染色体异常胎儿只有一部分表现为多发性结构畸形，其可以通过常规超声检查发现；但另有一部分染色体异常的胎儿仅表现为微小结构的异常即USM，并无明显的解剖结构异常。所以通过孕中早期检测USM，对胎儿染色体异常有重要的提示作用。NT和NB是孕11～13+6周常观察的超声软指标。NT的变化情况对于判断预后、判断胎儿是否有染色体核型异常有一定的帮助[10]。NB的测量可以有效提高染色体异常的敏感性[11]。应用胎儿鼻骨进行定性分析（存在或缺失）来评价染色体异常比用鼻骨发育不良更为准确[12]，另外的一些微小畸形包括心内强回声点、肾盂扩张、长骨短小、脉络丛囊肿、肠管回声增强、单脐动脉、侧脑室扩张、后颅窝增宽等与胎儿染色体异常相关。有研究表明，这些USM阳性与染色体异常密切相关[13]，对整个孕期均具有临床指导意义[14]。但是，孤立性的USM异常不能作为胎儿染色体异常筛查的独立高危因素[15]。多项USM指标预测染色体异常明显优于孤立的USM指标[5]。

但单纯从影像上观察USM存在明显的局限性，常结合血液生化评价胎儿染色体异常的风险性。AFP是一种α-糖蛋白，随胎儿孕周的增加血中AFP水平明显增高。但21-三体患儿较正常胎儿发育迟缓，AFP增加亦相对缓慢，约为正常孕妇的70%，平均MOM值约0.7～0.8。HCG是由α-β二聚体糖蛋白组成，其中β-HCG是敏感性最高的标记物。在孕15～21周，随胎儿孕周的增加，β-HCG水平明显下降。但在21-三体孕妇中，可能与胎盘发生水肿及肥厚以致β-HCG分泌量增加有关[16]，β-HCG明显高于同孕周的平均水平，加上β-HCG血清筛查检出率高，故成为筛查DS即21-三体的必选血清标记物[17]。不过，产前血清学筛查高风险除了检出21-三体外，还有其他包括18-三体、染色体倒位等核型异常。可能是由于胎儿染色体的异常会影响胎盘功能，从而影响孕妇血清学指标异常，这些孕妇被筛查时也为高危孕妇[18]。

目前，国内外对研究产前诊断与胎儿染色体异常联系有较多报道。近年开发的非整倍体无创产前基因检测技术由于检测结果受多种因素的影响，且费用较高，目前尚不能在临床上大规模普及应用[19]。介入性产前诊断是诊断胎儿染色体病的金标准，但是有发生流产、死胎、感染等风险。所以，采用哪一种筛查方案能达到更高的检出率，使侵入性的羊水穿刺更有针对性，才是目前较为关注的问题。本研究中，单独用USM检测和母体血清学检测，其检测结果一致。所以，血清筛查和超声筛查互补彼此检测盲区，可联合两种方法筛查胎儿染色体异常。二者联合筛查结果显示，联合筛查可明显减少筛查的误差，提高了胎儿染色体异常的阳性检出率，其特异度、假阴性率均增高。所以，血清学筛查高风险或超声USM异常都有进行产前诊断的必要性，尤其对血清学筛查高风险伴有USM异常者，更应建议其行产前诊断。这对减少染色体异常患儿的出生，提高出生人口质量有重要的意义。

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Ultrasound soft markers of prenatal diagnosis and maternal serological detection in screening fetal chromosomal abnormalities

ZHU Ji-hong
(Department of Ultrasonography,Henan University-Affiliated Huaihe Hospital,Kaifeng Henan 475000,China)

Objective:To explore the significanc of ultrasound soft markers(USM)in the first and second trimester combined with maternal serological detection of alpha-fetoprotein(AFP)andβ-human chorionic gonadotropin(free-β-HCG)during the second trimester of pregnancy in screening fetal chromosomal abnormalities.Methods:A total of 2 502 pregnant female outpatients and inpatients from December 2010 to December 2014 were enrolled.The USM was detected during the 11th～28th gestational week by ultrasound,and multiple ultrasound soft markers(≥2)were taken as high risk.The levels of maternal serum AFP and free-β-HCG were detected during the 15th～21st gestational week.The risk of Down’s syndrome(DS)was assessed by the software named analysis system of DS prenatal screening,and the risk rate≥1/270 was taken as high risk. Pregnant women of multiple ultrasound soft markers(≥2)and/or serological test in the high-risk level received genetic consultations,and the invasive amniocentesis and chromosomal examination were performed with consent.The screening results of multiple ultrasound soft markers or serological detection were compared with combined detection.Results:There was no statistically significant difference in detection results between USM screening and serological test.There was statistically significant difference in detection results between USM screening/serological test and combined screening.The specificity and the false negative rate were increased by combined detection.Conclusion:USM screening and serological test can't replace each other. Combined detection can enhance the exclusive ability of negative patients,and improve the reliability of prenatal screening for fetal chromosomal abnormalities.

Chromosome aberrations;Ultrasonography,prenatal;Serologic tests

R714.53；R445.1

A

1008-1062（2016）01-0038-04

2015-05-09；

2015-06-01

朱继红（1981-），女，河南罗山人，主治医师。E-mail：zhu_jhong@126.com

朱继红，河南大学淮河医院超声科，475000。E-mail：zhu_jhong@126.com