尹燕丹 祁媛媛 洪 达 王传凯 张晓波 钱莉玲



·论著·

支气管肺发育不良早产儿1岁和2岁时体积描记肺功能的随访研究

尹燕丹 祁媛媛 洪 达 王传凯 张晓波 钱莉玲

目的 探讨支气管肺发育不良 (BPD)早产儿的远期肺功能。方法 以2012年1月至2013年12月在复旦大学附属儿科医院新生儿病房住院的胎龄≤ 32周、出生体重≤ 1 500 g的BPD早产儿为BPD组，以同期住院非BPD早产儿按1∶1匹配为对照组，于纠正年龄1岁和2岁时召回随访，行体积描记(体描)肺功能检测，分析早产儿BPD及不同严重度BPD在纠正年龄1岁和2岁时肺功能状况。结果 149例BPD早产儿和与之匹配的149例非BPD早产儿进入文本分析，1岁和2岁时召回随访，BPD组37例(轻中度22例，重度15例)和25例(轻中度15例，重度10例)，非BPD组33例和10例。在纠正年龄1岁及2岁时，BPD组公斤体重残气量(FRCp/kg)、达峰时间比(TPTEF/TE)、达峰容积比(VPTEF/VE)、肺内剩余25%潮气量时潮气呼气流速(TEF25)显著低于非BPD组，公斤体重有效气道阻力(Reff/kg)显著高于非BPD组。在纠正年龄1岁时，重度BPD亚组FRCp/kg 、TPTEF/TE显著低于轻中度BPD亚组， Reff/kg显著高于轻中度BPD亚组；在纠正年龄2岁时，重度BPD亚组VPTEF/VE显著低于轻中度BPD亚组，Reff/kg显著高于轻中度BPD亚组。结论 BPD 早产儿存在功能残气量降低及小气道阻塞，以重度BPD患儿更为明显。

支气管肺发育不良； 早产儿； 肺功能

随着NICU救治水平的提高，早产儿救治成功率明显提高，但早产儿支气管肺发育不良(BPD)的发生率也明显升高。BPD患儿潮气呼吸肺功能检测提示存在阻塞性通气障碍[1]；不同程度BPD潮气肺功能随访提示中、重度BPD有明显的肺弹性回缩力增加及大气道狭窄[2]。与单纯潮气呼吸相比，体积描记(简称体描)肺功能法能更全面、敏感地反映肺功能改变，但目前国内缺乏对BPD患儿体描结果的报道，且不同严重度BPD对肺功能的影响仍存在争议[3]，本研究对复旦大学附属儿科医院(我院)收治的BPD早产儿在纠正年龄1岁及2 岁时进行体描肺功能检测，探讨BPD及不同严重度BPD是否影响远期的肺功能。

1 方法

1.1 BPD诊断和分度标准[4]校正胎龄36周或出院回家时需氧疗(FiO2> 21%)的≥28 d的早产儿。胎龄<32周，根据校正胎龄36周或出院时需氧浓度进行分度；胎龄≥32周，根据生后56 d或出院时需氧浓度进行分度；轻度：未用氧，中度：FiO2<30%，重度：FiO2≥30%或需机械通气。

1.2 BPD组纳入标准 我院新生儿科住院的同时符合以下条件：①出生胎龄≤32周；②出生体重≤1 500 g；③出生7 d内入我院；④出院诊断为BPD。

1.3 非BPD组纳入标准 同BPD组纳入标准①～③，按1∶1比例尽量在胎龄和出生体重方面与BPD组匹配。

1.4 两组共同排除标准 ①致死性先天畸形(如中枢神经系统畸形)，②膈疝，③先天性头面部或胸廓畸形，④除室间隔缺损、房间隔缺损或动脉导管未闭外的严重先天性心脏病，⑤住院和随访中死亡病例，⑥测试结果不符合质控标准[5][未完成体描测试、潮气量(VT)或功能残气量(FRCp)变异系数>10%、有效气道阻力(Reff)变异系数>30%]。

1.5 随访 对纳入的BPD组和非BPD组病例于1岁和2岁时召回随访，行体描肺功能检测。

1.5.1 体描检测设备 采用德国耶格公司生产的婴幼儿体描仪; 严格按照ATS/ERS颁布的婴幼儿体描测试仪器和操作方法指南进行肺功能检测[5]。测试前进行仪器环境、容量校准，操作时间定在进食后30 min至2 h，无腹胀，测试前6 h内未使用过支气管扩张剂、肾上腺素皮质激素等药物，以水合氯醛(30～50 mg·kg-1)口服或灌肠处于药物睡眠中；仰卧于体描箱中，清除鼻咽部分泌物，颈部稍向后伸展，保持呼吸道通畅，面罩于口鼻上不漏气；记录出生年月、性别、体重和身长后，依次测量潮气呼吸、气道阻力(Raw)和功能残气量(FRC)参数[6]。每次测试采集5组数据，手动剔除使变异系数>10%的组值，电脑自动取剩余几组数据的均值。

1.5.2 体描测量指标 ①潮气呼吸参数：VT、公斤体重潮气量(VT/kg)、呼吸频率(RR)、吸气时间(Ti)、呼气时间(Te)、吸呼比(Ti/Te)、潮气呼气峰流速(PEEP)、肺内剩余25%潮气量时的潮气呼气流速(TEF25)、达峰时间比(TPTEF/TE)、达峰容积比(VPTEF/VE)及潮气呼吸流速-容量环(TBFV)；②FRC参数：体描法FRCp、FRCp/kg、Reff、特殊Reff(sReff)；③Raw参数：公斤体重有效气道阻力(Reff/kg)。

1.5.3 肺功能异常判断标准 阻塞性病变：TPTEF/TE或VPTEF/VE< 8%；轻度阻塞：23%≤TPTEF/TE<28%；中度阻塞：15% ≤TPTEF/TE<23%；重度阻塞：TPTEF/TE<15%；限制性病变：VT/kg<6 mL·kg-1；混合性病变指兼有限制性和阻塞性病变[7]。

2 结果

2.1 一般情况 2012年1月至2013年12月符合本文纳入和排除标准的BPD早产儿连续病例149例为BPD组，非BPD组匹配早产儿149例。图1所示，至纠正年龄1岁时召回随访，非BPD组33例，BPD组37例，其中轻中度亚组22例，重度亚组15例；至纠正年龄2岁时召回随访，非BPD组10例，BPD组25例，其中轻中度亚组15例，重度亚组10例。

图1 早产儿BPD患儿纳入和排除流程

2.2 非BPD组和BPD组基线临床特征比较 表1显示，在纠正年龄1岁和2岁时，BPD组较非BPD组PS使用率、CPAP时间及住院时间差异有统计学意义。在纠正年龄2岁时BPD组较非BPD组机械通气比例差异有统计学意义。

2.3 非BPD组和BPD组及其亚组1岁时体描肺功能结果 表2 显示，1岁时非BPD组和BPD组FRCp/kg、Reff/kg、TPTEF/TE、VPTEF/VE和TEF25差异有统计学意义，1岁时BPD轻中度亚组和重度亚组FRCp/kg、Reff、Reff/kg和TPTEF/TE差异有统计学意义。非BPD组和BPD组及其亚组1岁时均符合中度阻塞标准。

2.4 非BPD组和BPD组及其亚组2岁时体描肺功能结果 表3 显示，2岁时非BPD组和BPD组FRCp、FRCp/kg、Reff、Reff/kg、TPTEF/TE、VPTEF/VE和TEF25差异有统计学意义，2岁时BPD轻中度亚组和重度亚组sReff、Ref、Reff/kg和VPTEF/VE差异有统计学意义。非BPD组和BPD组及其轻中度亚组2岁时均符合轻度阻塞标准，BPD组重度亚组2岁时虽符合中度阻塞标准，但接近轻度阻塞标准。

表1 BPD组与对照组在纠正年龄1岁临床特征比较,n(%)]

注 PS：肺表面活性物质；PDA：动脉导管未闭；CPAP：经鼻导管正压通气

表2 1岁时非BPD和BPD组及其亚组体描肺功能结果)

注 FRCp：功能残气量；FRCp/kg：公斤体重功能残气量；sReff：特殊有效气道阻力；Reff：有效气道阻力；TPTEF/TE：达峰时间比；VPTEF/VE：达峰容积比；TEF25：肺内剩余25%潮气量时潮气呼气流速

表3 2岁时非BPD和BPD组及其亚组体描肺功能结果)

注 FRCp：功能残气量；FRCp/kg：公斤体重功能残气量；sReff：特殊有效气道阻力；Reff：有效气道阻力；TPTEF/TE：达峰时间比；VPTEF/VE：达峰容积比；TEF25：肺内剩余25%潮气量时潮气呼气流速

3 讨论

BPD早产儿不仅面临婴幼儿期的高死亡风险，而且面临远期肺功能异常、生长发育障碍等多种健康问题，给家庭和社会带来沉重的负担。体描肺功能检测是检测FRC和Raw的金标准，对评估BPD早产儿肺发育、预后具有重要的临床意义，尽早了解BPD早产儿的肺功能情况，并给予早期干预、治疗，有利于BPD早产儿的肺发育。

本研究入组的BPD组病例基线资料比较显示，BPD组较非BPD组在肺表面活性物质(PS)使用率、经鼻导管正压通气(CPAP)时间、机械通气比例及住院时间显著升高，考虑与BPD早产儿生后接受高氧治疗，肺发育受阻、肺泡结构简单化及肺间质纤维化有关。但BPD组与非BPD组1岁和2岁时在性别、出生胎龄、出生体重及产前激素使用率等方面差异均无统计学意义，尽管1岁时和2岁时失访病例较多，但BPD组与非BPD组的肺功能数据仍具有可比性。

FRCp/kg是反应肺容积的指标，对评估肺发育具有重要意义[8]。本研究结果显示，在纠正年龄1岁，FRCp/kg重度BPD亚组显著低于轻中度BPD亚组，BPD组显著低于非BPD组，提示BPD及严重BPD可使肺容积显著下降。Kavvadia等[9]的研究结果显示，FRC值BPD患儿明显低于正常；Fakhoury等[10]的研究也显示FRC/kg降低与BPD患儿氧依赖程度相关，能够反映BPD的严重程度。FRC主要取决于肺的弹性回缩力及气道阻力，重度BPD患儿FRCp/kg值显著降低，考虑与重度BPD患儿肺的弹性纤维化，肺扩张受限，弹性回缩力明显增加有关[11]。但是Thunqvist等的[11]研究结果却提示BPD的严重度并不能影响肺容积的变化，在Higendorgg等[12]的研究也提示早产、低出生胎龄阻碍了肺的发育，使肺容积减少，而不是BPD程度。因此严重BPD是否影响肺功能发育仍需大量的研究证实。

本研究显示，在纠正年龄2岁，FRCp/kg指标BPD组显著低于非BPD组，但重度BPD亚组与轻中度BPD亚组差异无统计学意义，提示无论是重度还是轻中度BPD患儿，在生后2年肺功能均朝好的方向发展，但仍低于正常。May等[13]的纵向研究也显示BPD患儿的FRC及呼吸顺应性在生后2年趋向正常，因此随访时间更长可能会观察到BPD患儿及非BPD患儿FRCp/kg指标差异无统计学意义的结果。

Raw反映气道阻塞情况，是评价婴幼儿气道阻塞较敏感的指标[14]，Reff 、Reff/kg等是直接反应气道阻力的指标。Reff/kg是经体重校正后的气道阻力，能准确地反应气道发育情况。本研究显示，在纠正年龄1岁及2岁，Reff/kg重度BPD亚组显著高于轻中度BPD亚组，BPD组显著高于非BPD组。May等[15]研究结果显示，BPD及非BPD早产儿在生后不同时间随访体描肺功能，中重度、轻度BPD及对照组Raw差异有统计学意义。Schmalisch等[16]研究亦显示BPD患儿Raw值明显升高。考虑BPD患儿由于早产肺泡化过程受阻，从而使气道壁上所附的肺泡数目降低，肺顺应性降低，阻碍了气道的正常扩张，导致气道狭窄，同时合并支气管炎、反复喘息、肺炎时肺组织柔嫩，气道管径变小，从而使Reff/kg值显著升高。

潮气呼吸肺功能参数TPTEF/TE、VPTEF/VE和TEF25反映小气道的阻塞，已得到许多学者肯定[17]。本研究结果显示在纠正年龄1岁及2岁，TPTEF/TE、VPTEF/VE和TEF25指标BPD组均显著低于非BPD组。重度BPD亚组在纠正年龄1岁TPTEF/TE、在纠正年龄2岁VPTEF/VE均显著低于轻中度BPD亚组。提示BPD及严重BPD影响小气道的发育，同卫敏超等[2]的研究结果一致。PTEF反映肺泡弹性回缩力即呼气压驱动状态，主要反映大气道的阻塞情况。本研究显示，无论非BPD组和BPD组，及BPD各亚组PTEF差异均无统计学意义，提示BPD及严重BPD主要影响小气道的发育，而大气道无梗阻表现。

本文不足与局限性：本研究是我国首次对BPD患儿出院后进行体描肺功能检测，结果显示BPD及严重BPD影响肺容积大小的同时亦可影响Raw。①由于研究设计的需要在1岁时和2岁召回行体描肺功能检测，使得随访时点失访病例较多；②体描检测需要患儿在平静呼吸状态下进行，检测前需要口服镇静药，很多家长不容易理解和配合；③由于疾病状态等原因，患儿检测过程中出现早醒，导致虽然召回随访，但体描肺功能未能完成。

[1]杜志方, 刘芳, 王淑玉, 等. 支气管肺发育不良早产儿潮气呼吸肺功能的检测. 发育医学电子杂志, 2013,1(1):28-31

[2]卫敏超, 余加林, 刘晓红, 等. 不同程度支气管肺发育不良患儿潮气呼吸肺功能特征. 中华医学杂志, 2013,93(22):1716-1720

[3]Davis PG, Thorpe K, Roberts R, et al. Evaluating "old" definitions for the "new" bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr, 2002,140(5):555-560

[4]Jobe AH, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med, 2001,163(7):1723-1729

[5]Frey U, Stocks J, Sly P, et al. Specification for signal processing and data handling used for infant pulmonary function testing. ERS/ATS Task Force on Standards for Infant Respiratory Function Testing. European Respiratory Society/American Thoracic Society. Eur Respir J, 2000,16(5):1016-1022

[6]Ren WY, Li L, Zhao RY, et al. Age-associated changes in pulmonary function: a comparison of pulmonary function parameters in healthy young adults and the elderly living in Shanghai. Chin Med J (Engl), 2012,125(17):3064-3068

[7]张皓, 邬宇芬, 黄剑峰, 等. 儿童肺功能检测及评估专家共识. 临床儿科杂志, 2014(2):104-114

[8]Morris MG. Comprehensive integrated spirometry using raised volume passive and forced expirations and multiple-breath nitrogen washout in infants. Respir Physiol Neurobiol, 2010,170(2):123-140

[9]Kavvadia V, Greenough A, Dimitriou G, et al. Lung volume measurements in infants with and without chronic lung disease. Eur J Pediatr, 1998,157(4):336-339

[10]Fakhoury KF, Sellers C, Smith EO, et al. Serial measurements of lung function in a cohort of young children with bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics, 2010,125(6):e1441-e1447

[11]Thunqvist P, Gustafsson P, Norman M, et al. Lung function at 6 and 18 months after preterm birth in relation to severity of bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol, 2015,50(10):978-986

[12]Hilgendorff A, Reiss I, Gortner L, et al. Impact of airway obstruction on lung function in very preterm infants at term. Pediatr Crit Care Med, 2008,9(6):629-635

[13]May C, Patel S, Kennedy C, et al. Prediction of bronchopulmonary dysplasia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2011,96(6):F410-F416

[14]Coutier L, Varechova S, Demoulin B, et al. Specific airway resistance in children: panting or tidal breathing?. Pediatr Pulmonol, 2014,49(3):245-251

[15]May C, Kennedy C, Milner AD, et al. Lung function abnormalities in infants developing bronchopulmonary dysplasia. Arch Dis Child, 2011,96(11):1014-1019

[16]Schmalisch G, Wilitzki S, Roehr CC, et al. Differential effects of immaturity and neonatal lung disease on the lung function of very low birth weight infants at 48-52 postconceptional weeks. Pediatr Pulmonol, 2013,48(12):1214-1223

[17]朱蕾,刘又宁,于润江. 临床肺功能. 北京：人民卫生出版社, 2004:10-15

(本文编辑：丁俊杰)

Follow-up study on plethysmography in preterm infants aged 1 to 2 years with bronchopulmonary dysplasia

YIN Yan-dan, QI Yuan-yuan, HONG Da, WANG Chuan-kai, ZHANG Xiao-bo, QIAN LI-ling

(Department of Pneumology, Children's Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China)

ZHANG Xiao-bo，E-mail: zhangxiaobo0307@163.com；QIAN LI-ling，E-mail: llqian@126.com

Objective To investigate if preterm infants with bronchopulmonary dysplasia (BPD) had lung function abnormalities. MethodsChildren were collected from neonatal intensive care units ( NICU ) in Children's Hospital of Fudan University, from January 1, 2012 to December 31, 2013. All babies with gestational age ≤ 32 weeks, birth weight ≤ 1 500 g were included in this study. In the same period, the same size sample of non BPD was collected as control group. Lung function were assessed by body plethysmography when premature infants were at 1 and 2 years corrected ages, lung function was analyzed in preterm infants with BPD or severe BPD at 1 and 2 corrected age. ResultsThere were 149 cases in BPD group and mached 149 infants without BPD in control group. There were 37 cases(mild/moderate group 22 cases, severe group 12 cases ) in 1 year corrected age group and 25 cases(mild/moderate group 15 cases, severe group 10 cases ) in 2 year corrected age group in preterm infants with BPD ,while there were 33 cases , 10 cases in 1 and 2 years corrected age in preterm infants without BPD . In the first and second year of life: Compared with the control group, preterm-born children with BPD had significantly lower values of FRCp/kg( Plethysmographic functional residual capacity per kilogram), TPTEF/TE( Ratio of time to peak tidal expiratory flow to total expiratory time), VPTEF/VE( ratio of volume to peak tidal expiratory flow to total expiratory volume), TEF25(Expiratory flow at 25% tidal volume)and higher values of Reff/kg(effective airway resistance per kilogram). In the first year of life: Compared with the mild/moderate BPD group, severe BPD group had significantly lower values of FRCp/kg , TPTEF/TE and higher values of Reff/kg. In the second year of life: Compared with the mild/moderate BPD group, severe BPD group had significantly lower values of VPTEF/VE and higher values of Reff/kg.ConclusionIn the present study BPD predicted the lung volume, and was associated with airway resistance in preterm-born infancy, while in severe BPD group they were obvious.

Bronchopulmonary dysplasia; Premature; Lung function

复旦大学附属儿科医院呼吸科 上海,201102

张晓波，E-mail: zhangxiaobo0307@163.com；钱莉玲，E-mail: llqian@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.05.007

2016-06-17

2016-09-21)