沈洪辰　丁吉勇　李　丽　刘夫锋,3,*

(1天津大学化工学院生物工程系，天津300072；2天津科技大学海洋与环境学院，天津300457；3天津科技大学生物工程学院，天津300457)

Y220C突变体影响p53C蛋白质构象转换的分子动力学模拟

沈洪辰1丁吉勇1李丽2刘夫锋1,3,*

(1天津大学化工学院生物工程系，天津300072；2天津科技大学海洋与环境学院，天津300457；3天津科技大学生物工程学院，天津300457)

p53是迄今发现突变频率最高的一种肿瘤抑制蛋白质，突变会导致p53抑癌功能丧失并诱导癌症的发生。绝大多数的突变发生在p53的核心DNA结合区域(p53C)，其中Y220C是研究较多的一种突变体。虽然已有研究表明该突变能够降低p53C的结构稳定性，但其影响p53C构象转换的分子机制尚不清晰。本文利用分子动力学(MD)模拟方法研究了p53C突变体Y220C(p53C-Y220C)的结构变化，发现Y220C突变主要影响Y220C cluster区域(包括残基138－164和215－238)，且Y220C突变减少了Y220C cluster的β-折叠含量。进一步分析发现，Y220C突变不仅直接破坏突变氨基酸与周围氨基酸Leu145和Thr155之间的氢键，而且降低了Y220C cluster区域的折叠片S3和S8之间的氢键数量，使Y220C突变所形成的亲水性空腔变大，加速了水分子进入该蛋白质内部，并最终导致了p53C-Y220C变性。MD模拟结果揭示了Y220C突变影响p53C结构转换的分子机制，该研究对p53C-Y220C突变体高效稳定剂的筛选和设计具有重要意义。

癌症；p53；残基突变；构象转换；分子动力学模拟

1　引言

p53是一种重要的肿瘤抑制蛋白质。p53通过与DNA或其他蛋白质(如MDM2等1)发生相互作用从而在细胞生长周期的调控、细胞分化和细胞凋亡等生命过程中发挥着重要的作用2。……