周映伽　沈红梅

手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）是由化疗药物所引起的一系列以四肢末端病变为主要表现的综合征。中医学认为本病属"痹证"范畴。严重者可能导致化疗药物减量或停药，从而影响患者的疗效。临床研究发现，HFS的发生与环氧合酶-2关系密切，但研究二者相关性的文献较早也比较少，本文通过数据库查阅了大量文献资料，将论及二者关系的文献作了汇总、分析，现综述如下。

1环氧合酶-2与炎症相关性

环氧合酶（Cylooxygenase，COX）又称前列腺素过氧化物合成酶，于20世纪70年代被首次纯化，是催化花生四烯酸转化为前列腺素类物质（GPs）的限速酶，参与了机体许多生理和病理过程，其可将花生四烯酸有效转化为血管活性的前列腺素前体物质，使氧自由基明显增多，从而使得脂质过氧化，DNA损伤和细胞膜破坏加剧，减弱了血管内皮细胞的血管舒张反应性，造成了细胞损伤、代谢紊乱和血管机能障碍。由于其作用的重要性，目前许多领域都将COX作为研究的对象，比较突出的如炎症和肿瘤[1]。COX-2在多数情况下处于静息状态或低表达，正常情况下仅在个别器官如脑和肾脏有低水平表达，只有在病理情况下才表达，人称"快速反应基因"[2]。在病理状态下，COX-2的表达水平明显增高，如组织损伤、炎症或细胞转化时，在炎症细胞因子（白细胞介素1、白细胞介素2、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α）、肿瘤促进因子、生长因子、细菌脂多糖、人绒毛膜促性腺激素等的诱导下其表达水平可以急剧升高[3]，而抗炎细胞因子（如白细胞介素4、白细胞介素10）及糖皮质激素则可抑制COX-2产生。内源性调节因素如5-羟色胺、花生四烯酸、血小板激活因子、甲状旁腺激素等也可诱导COX-2的表达增加[4]。

COX-2参与机体许多生理和病理过程，作用非常复杂。在外界刺激下组织细胞经诱导可产生大量的COX-2，促进组织大量合成致炎性PGs，尤其是前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）介导炎症、疼痛、发热等病理生理过程[5]。COX-2与炎症过程密切相关，这方面已经获得大量肯定的结果，COX-2选择性抑制剂在临床炎症疾病治疗中的运用已经取得了瞩目的成就。COX-2属诱导型酶，与炎症有密切关系，可以被多种炎症递质和细胞因子所诱导[6]，如胆汁酸、脂多糖、血清、高渗状态、白介素-1、肿瘤坏死因子、表皮生长因子、转移生长因子、血小板激活因子等，这些递质和细胞因子主要通过激活被称作初始反应基因的NF-ΚB途径来实现对COX-2的诱导，NF-ΚB由一组诱导型核转录因子组成，位于COX-2 mRNA启动子中，作为宿主重要的调节因子，通过诱导和促进特定的细胞因子及化学因子的基因表达，调节炎症和免疫反应过程[7]。多种动物炎症模型的研究结果都表明，在外周炎症的诱导下，炎症部位中COX-2 mRNA及蛋白表达增加，炎症组织产生的COX-2是通过促进PGs的合成和释放在炎症疼痛过程中发挥重要作用，外周炎症部位的COX-2可引起伤害性感受器的敏化而产生温度高敏感。

2手足综合征与炎症相关性

手足综合征，又称为掌跖感觉丧失性红斑。临床主要表现为指/趾的热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。HFS的早期表现主要为感觉迟纯、麻刺感，后期可逐步出现红斑、灼痛，甚至是色素沉着、渍疡、过度角化、脱皮。根据症状的严重程度以及症状对患者日常常活动的影响，手足综合征被分为不同等级，根据加拿大国立癌症研究所CTG标准，HFS可分为3度，即Ⅰ度：麻木，感觉迟钝或感觉异常，无痛性肿胀和/或红斑，不影响日常生活；Ⅱ度：痛性肿胀和/或红斑，影响日常生活；Ⅲ度：湿性脱屑，溃疡，水泡和/或疼痛，无法进行日常生活。

卡培他滨引起HFS的确切机理尚不清楚，卡培他滨相关性HFS的原因[8-10]，一种观点认为由于皮肤的胸苷磷酸化酶（TP酶）高表达和二氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）低表达，这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成HFS发生率的增加；另一种观点认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFS的原因；还有一种假定认为HFS的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关。1例韩国的病例报告[11]，在某位接受卡培他滨化疗并出现HFS的患者的指尖取组织活检，组织学检查后结果回报：病灶血管周围旁可见多数慢性炎症细胞浸润。目前多数的学者认为，HFS是一种局部的炎症反应，可能和环氧合酶（COX-2）过表达有关。COX-2作为炎症反应的介导因素，在炎症反应中起着重要的作用，在HFS的发生中也起着重要的作用。LIN等[12]进行的一项回顾性研究发现，在所有接受化疗的患者中，使用COX-2抑制剂（塞来昔布）的患者HFS发生率降低。这些都说明了HFS在本质上是一种局部的炎症。

3环氧合酶-2与手足综合征相关性

由于HFS是一种炎性反应，可能直接或间接地由卡培他滨或其代谢产物触发。对HFS患处皮肤进行活检，发现病变皮肤表现为炎性改变：血管扩张、水肿、白细胞浸润、表皮的基底层空泡变性、过度角化[13，14]。中山大学肿瘤中心进行的一项前瞻性Ⅲ期临床试验显示，卡培他滨组较卡培他滨/塞来昔布组的HFS发生率和≥2级HFS发生率均高，多因素分析也提示服用塞来昔布是影响HFS发生的唯一因素，研究结论认为服用C0X-2抑制剂（塞来昔布）可有效降低卡培他滨引起的HFS发生率[15]。在Fabi等进行的一项的Ⅱ期试验中，乳腺癌患者同时服用卡培他滨和塞来昔布治疗，发现HFS发生率低于其他单独使用卡培他滨的报道[16]。这些结果都更进一步提示了COX-2可能与HFS的发生相关。

卡培他滨的临床试验报道中，手足综合征的发生率为27%～76%，2级或以上手足综合征的发生率为9%～30%[17]。廖鑫等[18]对筛选出的COX-2/PGEs/EP通路中19个SNP位点基因型与2级或以上手足综合征发生率进行Logistic回归分析，发现rs3810255和rs17131450与手足综合征发生率存在相关性。rs3810255 AG/GG基因型2级或以上手足综合征发生率达23.4%，AA基因型2级或以上手足综合征发生率为6.8%。这是首次发现COX-2/PGES/EP通路的单核苦酸基因多态性与HFS的发生风险相关。

由于对COX-2与HFS相关性的研究探索较少，目前的研究阶段仅停留在推测、假说的阶段，推测HFS的发生与COX-2介导的局部炎症关系密切，使用COX-2抑制剂可减轻HFS，但缺乏循证医学证据。现对COX-2与HFS二者之间的相关性尚无大量充足的研究结论证实，但通过之前的各种实验研究，我们不可否认二者之间的相关性。为了进一步改善HFS患者的皮肤病生活质量，确保化疗药物的足量足疗程进行，提高化疗疗效，值得临床进一步扩大样本量进行二者相关性的临床研究。

参考文献：

[1]汪丙昂，李改丽.环氧合酶2的神经生物学作用[J].中国临床康复，2005，9（33）：133-135.

[2]Smith WL，Langenbach R.Why there are two cyclooxygenase isozymes[J].J Clin Invest，2001，（2）：1491-1495.

[3]赵聪敏，温恩懿.脑缺氧缺血损伤过程中环氧合酶2的作用及机制[J].中国临床康复，2004，8（7）：1328-1329.

[4]Wu KK.Control of cyclooxygenase-2 transcriptional activation by pro-inflammatory mediators[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids，2005（2）：89-93.

[5]刘肖平.特异性COX-2抑制药的临床应用及其前景[J].实用疼痛学杂志，2005，1（1）：42-49.

[6]Li MH，Jang JH，Surh YJ.Nitric oxide induces apoptosis via AP-1-driven upregulation of COX-2 in rat pheochromocytoma cells[J].Free Radic Biol Med 2005，39：890-899.

[7]章仲恒.环氧合酶-2在溃疡性结肠炎中的作用[J].世界华人消化杂志，2008，16（31）：3533-3538.

[8]Lassere Y，Hoff P.Management of hand-foot syndrome in patients treated with capecitabine（Xeloda）[J].Oncol Nurs，2004，8（Suppl1）：S31-40.

[9]Gressett SM，Stanford BL，Hardwicke F.Management of hand-foot syndrome induced by capecitabine[J].Oncol Pharm Practice，2006（3）：131-141.

[10]王涛.单药希罗达治疗复发转移性乳腺癌的疗效观察[J].中华肿瘤杂志，2004，26（6）：379-381.

[11]LEE SD，KIM H J，HWANG S J，et al，Hand-foot syndrome with scleroderma-like change induced by the oral capecitabine：a case report[J].The Korean Intern Med，2007，22（2）：109-112.

[12]LINE，MORRIS JS，AYERSGD.Effect of celecoxib on capecitabine induced hand-foot syndrome and antitumot activity[J].Oncology（Huntingt），2002，（12）：31-37.

[13]Lassere Y，Hoff P Management of hand-foot syndrome in patients treated with capecitabine（Xeloda）[J].Eur J Oncol Nurs，2004，8（Suppl 1）：S31-40.

[14]阎欣.卡培他滨引起手足综合症临床治疗的观察[J].中医学报，2014（B12）：324.

[15]Zhang RX，Wu XJ，Wan DS，et al.Celecoxib can prevent capecitabine-related hand-foot syndrome in stageⅡandⅢcolorectal cancer patients：result of a single-center，prospective randomized phaseⅢtrial[J].Ann Oncol，2012，23：1348-1353.

[16]Fabi A，Metro G，Papaldo P，et al.Impact of celecoxib on capecitabine tolerability and activity in pretreated metastatic breast cancer：results of a phase II study with biomarker evaluation[J].Cancer Chemother Pharmacol，2008，62：717-725.

[17]李玺.卡培他滨引起的手足综合征发病特点与治疗观察[J].中华临床医师杂志：电子版，2011，（6）：1781-1783.

[18]廖鑫，袁响林.COX-2/PGES/EP通路和卡培他滨代谢通路相关基因的单核苷酸多态性与手足综合征相关性研究[D].华中科技大学，2014.

编辑/申磊