柴雨柱, 王足兵, 李志华, 吴 晶, 徐 丹, 朱春霞

(南京正大天晴制药有限公司，江苏 南京 210038)



·制药技术·

盐酸多奈哌齐开环杂质的合成

柴雨柱*, 王足兵, 李志华, 吴 晶, 徐 丹, 朱春霞

(南京正大天晴制药有限公司，江苏 南京 210038)

以盐酸多奈哌齐为起始原料，与草酸二乙酯和双氧水经一锅煮法合成了多奈哌齐的开环杂质，纯度98.8%，总收率31.2%，其结构经1H NMR和MS(ESI)确证。

盐酸多奈哌齐; 草酸二乙酯; 双氧水； 开环杂质; 合成

盐酸多奈哌齐(Ⅰ, Chart 1)，化学名为1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基]哌啶，是由日本卫材制药株式会社研发的治疗阿尔茨海默氏痴呆的第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂[1-3]。该产品于1996年11月获得美国FDA批准用于临床，商品名为“Aricept”，是目前全球抗老年痴呆症药物市场的领军品种。

在进行盐酸多奈哌齐缓释片的相关质量研究时发现在片剂成品的稳定性试验中产生一个开环降解杂质，化学名为2-(3-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氧代丙基)-4,5-二甲氧基苯甲酸(1, Chart 1)。该杂质在制剂成品中随储存期的延长含量明显增加，成为制剂成品中含量较大的杂质，对最终成品的安全性及有效性有着至关重要的影响。为提高Ⅰ缓释片的用药安全性并控制其质量，需对该开环杂质进行深入研究。有关该杂质制备的文献报道较少，日本专利JP 09 268 176[4]报道以多奈哌齐为原料经还原、脱水、脱苄基、酰化、氧化、环合、水解等反应制得1(Scheme 1)。该合成方法反应路线较长，且用到了剧毒试剂四氧化锇，反应条件较为苛刻。Mulla等[5]报道以多奈哌齐为原料，在40%双氧水作用下经微波促进法制得1。……