陶兴茹，陈海燕（郑州市儿童医院药学部，郑州　450018）

新生儿万古霉素血药浓度的影响因素分析

陶兴茹＊，陈海燕#（郑州市儿童医院药学部，郑州450018）

目的：分析新生儿万古霉素血药浓度的影响因素，为其临床应用提供参考。方法：采用回顾性调查方法，收集我院2014年7月1日－2015年6月30日新生儿内科进行万古霉素血药浓度监测的新生儿114例，记录其基本信息，采用多因素线性回归分析法考察万古霉素血药浓度的影响因素。结果：114例新生儿万古霉素的血药浓度为2～39 μg/ml，平均血药浓度为（13.24±8.66）μg/ml，监测结果在有效血药浓度范围（10～20 μg/ml）内的有43例（占37.72%）。新生儿是否早产（r＝0.264）和血肌酐水平（r＝0.289）与血药浓度呈正相关（P＜0.05），其出生时体质量（r＝－0.264）和血药浓度监测当日体质量（r＝－0.236）与血药浓度呈负相关（P＜0.05）；早产儿血肌酐水平（r＝0.304）与血药浓度呈正相关（P＜0.05），其胎龄（r＝－0.373）、矫正胎龄（r＝－0.431）和血药浓度监测当日体质量（r＝－0.263）与血药浓度呈负相关（P＜0.05）。结论：新生儿是否早产、体质量、胎龄和血肌酐水平等因素均有可能影响其体内万古霉素的血药浓度。临床应用万古霉素时应综合考虑各影响因素，并结合患儿血药浓度监测结果和临床症状进行治疗方案的调整。

万古霉素；血药浓度；新生儿；早产儿；影响因素

1　资料与方法

1.1一般资料

采用回顾性调查方法，统计我院2014年7月1日－2015年6月30日新生儿内科出院患儿的病历资料。其中，应用万古霉素的新生儿共247例。本次调查中，我院供应的万古霉素共2个品种，分别为：注射用盐酸万古霉素（商品名：稳可信，日本Eli Lilly Japan K.K.公司，注册证号：H20080356，规格：500 mg/瓶），注射用盐酸万古霉素（商品名：万君雅，丹麦Xellia PharmaceuticalsApS公司，注册证号：H20110335，规格：0.5g/支）。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：（1）患儿出院日期介于2014年7月1日－2015年6月30日；（2）住院期间使用万古霉素并进行血药浓度检测；（3）检测万古霉素血药浓度时患儿日龄≤28 d；（4）应用万古霉素前有检测患儿肝、肾功能；（4）患儿家长均知情同意并签署知情同意书。

排除标准：（1）病历资料不完整者；（2）万古霉素血药浓度超出检测范围（2～50 μg/ml）者；（3）用药前无肝、肾功能检测记录者。

1.3治疗方法

给药方案结合患儿疾病诊断和体征制订，每次给药剂量为10～15 mg/kg，出生7 d内的新生儿每12 h给药1次，出生7～28 d的新生儿每8 h给药一次，均用微量泵静脉给药，每次给药时间均持续1h以上。

1.4血药浓度测定方法

所有患儿均在输注第5～7次后，于下次给药前0.5～1 h采血2 ml，血样处理方法按试剂盒说明书方法操作。使用美国雅培公司的AXSYM型荧光偏振免疫仪和相应试剂盒，采用荧光偏振免疫分析法按标准操作规范测定万古霉素的血药浓度。本研究所纳入的血药浓度均为患儿首次检测的血药浓度，剂量调整后再次测定的结果均未纳入。

综上所述，路线设计对山区二级公路改扩建有重要作用和影响，本项目通过对路线的科学设计，达到预期努力打造“畅、安、舒、美”公路工程的目标，在路线设计中采用的理论、方法都有良好的参考借鉴价值。

1.5数据处理方法

根据自制表格记录新生儿基本信息，包括其住院号、血药浓度监测当日日龄、性别、出生时体质量、监测当日体质量、是否早产、早产儿的胎龄和矫正胎龄、用药前丙氨酸转氨酶（ALT）、白蛋白、尿素氮、肌酐水平和万古霉素的血药浓度等。

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计、分析。计量资料以x ±s表示。以多因素线性回归分析法考察万古霉素血药浓度的影响因素，将性别、血药浓度监测当日日龄、是否早产、出生体质量、监测当日体质量、ALT、白蛋白、尿素氮、血肌酐、早产儿胎龄和矫正胎龄定义为自变量（x），对自变量性别（男＝1，女＝0）、是否早产（是＝1，否＝0）分别具体赋值；将万古霉素血药浓度定义为应变量（y），与各自变量进行相关性分析，求出相关系数（r）。r值为正，表示两者为正相关；r值为负，表示两者为负相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

本研究共纳入符合标准的新生儿114例，其中男性72例，女性42例；早产儿63例（男、女性分别为41、22例）。114例新生儿的血药浓度为2～39 μg/ml，平均血药浓度为（13.24± 8.66）μg/ml；血药浓度＜10 μg/ml的有48例（占42.11%），＞20 μg/ml有23例（占20.18%），介于有效血药浓度范围（10～20 μg/ml）内的有43例（占37.72%）。114例新生儿万古霉素血药浓度的分布情况见表1。

表1　114例新生儿万古霉素血药浓度的分布情况（±s）Tab 1　Distribution of blood concentration for vancomycin of 114neonates（±s）

表1　114例新生儿万古霉素血药浓度的分布情况（±s）Tab 1　Distribution of blood concentration for vancomycin of 114neonates（±s）

n日龄，d＜7 7～14 15～28合计均值＜10 μg/ml例数1 22 91 114平均血药浓度，μg/ml 14.20 12.49±6.41 13.46±9.20 13.24±8.66比例，% 0. 18.75 81.25 42.11 10～20 μg/ml例数1 10 32 43比例，% 2.33 23.26 74.42 37.72＞20 μg/ml例数09 03 39 48 20 23比例，% 0. 13.04 86.96 20.18

采用多因素线性回归分析法对万古霉素血药浓度和各因素（性别、监测当日日龄、是否早产、出生时体质量、监测当日体质量、ALT、白蛋白、尿素氮、血肌酐以及早产儿的胎龄和矫正胎龄等）进行相关性分析。结果显示，新生儿是否早产（r＝0.264）和血肌酐水平（r＝0.289）与血药浓度呈正相关（P＜0.05）；其出生时体质量（r＝－0.264）和血药浓度监测当日体质量（r＝－0.236）与血药浓度呈负相关（P＜0.05）；其性别、血药浓度监测当日日龄、ALT、白蛋白和尿素氮水平与血药浓度无相关性（P＞0.05）。早产儿血肌酐水平（r＝0.304）与血药浓度呈正相关（P＜0.05）；其胎龄（r＝－0.373）、矫正胎龄（r＝－0.431）和血药浓度监测当日体质量（r＝－0.263）与血药浓度呈负相关（P＜0.05）；其性别、血药浓度监测当日日龄、出生时体质量、ALT、白蛋白和尿素氮水平与血药浓度无相关性（P＞0.05）。新生儿和早产儿万古霉素血药浓度与各因素的相关性分析分别见表2、表3。

表2　新生儿万古霉素血药浓度与各因素的相关性分析（±s ，n＝114）Tab 2　Correlation analysis between the blood concentration of vancomycin and various factors of neonates（±s ，n＝114）

表2　新生儿万古霉素血药浓度与各因素的相关性分析（±s ，n＝114）Tab 2　Correlation analysis between the blood concentration of vancomycin and various factors of neonates（±s ，n＝114）

P r自变量　统计数据

表3　早产儿万古霉素血药浓度与各因素的相关性分析（±s ，n＝63）Tab 3　Correlation analysis between the blood concentration of vancomycin and various factors of prematures（±s ，n＝63）

表3　早产儿万古霉素血药浓度与各因素的相关性分析（±s ，n＝63）Tab 3　Correlation analysis between the blood concentration of vancomycin and various factors of prematures（±s ，n＝63）

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3　讨论

新生儿感染性疾病的发病率较高且严重影响其预后。相关研究结果显示，金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌是新生儿感染的主要菌群[7-9]。万古霉素作为第一个问世的糖肽类抗菌药物，治疗革兰氏阳性菌引起的新生儿感染疗效确切，但经验性用药后其血药谷浓度达标率较低（28.17%）[9]。有研究报道，万古霉素在新生儿体内的半衰期为4～10 h[10-11]，新生儿常规给药频次为每8或12 h给药1次，在滴注5～7次后，即可经过5个半衰期，血药浓度基本可达稳态，可在此时采血以测定万古霉素的稳态谷浓度。

《万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）》推荐万古霉素血药浓度应控制在10～20 μg/ml范围内，至少应保持在10 μg/ml以上，以避免发生耐药[4]。对于复杂性感染，如MRSA引起的心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎等，万古霉素的血药浓度应达15～20 μg/ml，以提高临床有效率[3]。本研究测得万古霉素血药浓度＜10 μg/ml的新生儿有48例，＞20 μg/ ml的有23例，介于有效血药浓度范围（10～20 μg/ml）内的只有43例，占检测血药浓度患儿总例数的37.72%，提示万古霉素血药浓度在新生儿不同个体间存在较大差异，按经验性给药达到有效血药浓度的比例不高。

万古霉素血药浓度未达有效血药浓度，不仅影响临床疗效，还可能导致耐万古霉素菌株的产生；而血药浓度过高则可增加万古霉素致新生儿特别是早产儿耳、肾毒性等不良反应发生的风险。因此，研究新生儿体内万古霉素血药浓度的影响因素很有必要。新生儿由于各器官发育尚未完全，细胞外液容量大，加之肾脏清除功能尚未发育完全，导致其体内万古霉素的药动学特征与成人不同，且个体差异较成人更大。影响新生儿体内万古霉素药动学的因素较多，故本研究在已有文献[10，12]的基础上，分析了新生儿性别、血药浓度监测当日日龄、是否早产、出生时体质量、监测当日体质量、ALT、白蛋白、尿素氮、血肌酐水平以及早产儿胎龄和矫正胎龄等因素与万古霉素血药浓度的相关性。万古霉素主要通过肾小球以原型排出体外，成人用药24 h后，约80%～90%的药物随尿液排出体外，新生儿大多也以原型排出[12]。因此，万古霉素的血药浓度还与患者的肾小球滤过率（GFR）有关。但考虑到新生儿GFR的计算比较复杂，临床上也不易获得该数据，故本研究采用血肌酐水平作为GFR的间接指标来分析其与万古霉素血药浓度的相关性。

相关性分析结果表明，新生儿体内万古霉素血药浓度的影响因素主要为是否早产、出生时体质量、监测当日体质量和体内血肌酐水平，其中新生儿是否早产和体内血肌酐水平与万古霉素血药浓度呈正相关，即早产和血肌酐水平高的新生儿，体内万古霉素的血药浓度相对较高，这可能与早产儿肾脏发育不完全、肾脏对药物的清除能力较弱有关；而血肌酐越高，其肾小球滤过的能力就越弱，从而导致万古霉素血药浓度较高。出生时体质量和监测当日体质量与万古霉素的血药浓度呈负相关。

早产儿万古霉素血药浓度的影响因素主要为胎龄、矫正胎龄、血药浓度监测当日体质量和血肌酐水平，其中早产儿血肌酐水平与万古霉素血药浓度呈正相关，监测当日体质量、胎龄和矫正胎龄与万古霉素血药浓度呈负相关，提示早产儿的胎龄和矫正胎龄越大，越接近足月儿，各器官发育不完全的可能性就越小，对药物的代谢能力有所增强，使万古霉素在体内的消除也相对较快，血药浓度降低。

有报道指出，早产儿胎龄、监测当日日龄和矫正胎龄均有可能影响早产儿体内万古霉素的血药浓度[12]。而本研究结果显示，早产儿血药浓度监测当日日龄与万古霉素血药浓度无关，这可能与本研究纳入的样本数量有限有关；早产儿胎龄和矫正胎龄与万古霉素血药浓度相关，与文献[11-12]的结果相符。有研究显示，新生儿血药浓度监测当日日龄和血肌酐水平是影响万古霉素半衰期的主要因素，而体质量和尿素氮水平对万古霉素半衰期无明显影响[10]。而本研究结果则提示，新生儿监测当日日龄与万古霉素血药浓度无关，监测当日体质量和血肌酐水平则是影响万古霉素血药浓度的相关因素。

新生儿特别是早产儿万古霉素的药动学研究结果对指导其临床合理用药有着重要意义，血药浓度监测、药动学参数的估算等均有助于临床制订个体化给药方案，减少或避免药品不良反应。临床应用过程中，影响新生儿体内万古霉素血药浓度的因素较多，本研究纳入的新生儿数量有限，纳入的影响因素也不够全面，如新生儿常见的高胆红素血症、联合用药（联用非甾体抗炎药）、感染性疾病的种类等因素尚未考虑在内。因此，在后续研究中将进一步扩大样本量，考察新生儿常见疾病、联合用药等其他多种因素对万古霉素血药浓度的影响。

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（编辑：张元媛）

Analysis of Influential Factors for Blood Concentration of Vancomycin in Neonates

TAO Xingru，CHEN Haiyan（Dept.of Pharmacy，Zhengzhou Children’s Hospital，Zhengzhou 450018，China）

OBJECTIVE：To analyze the influential factors for blood concentration of vancomycin in neonates，and to provide reference for clinical medication.METHODS：In retrospective study，114 cases of blood concentration monitoring of vancomycin were collected from neonatal department of our hospital during Jul.1st 2014 to Jun.30th 2015，and general information were recorded；the influential factors for blood concentration of vancomycin were analyzed by multiple factors linear regression analysis.RESULTS：The blood concentrations of vancomycin in 114 neonates were 2-39 μg/ml，and average blood concentration was（13.24± 8.66）μg/ml.The blood concentrations of 43 cases were within effective range（10-20 μg/ml），accounting for 37.72%.Premature（r＝0.264）and serum creatinine level（r＝0.289）of neonates were positively correlated with blood concentration（P＜0.05），while birth weight（r＝－0.264）and body weight on monitoring day（r＝－0.236）were negatively correlated with blood concentration（P＜0.05）.The serum creatinine level（r＝0.304）of prematures was positively correlated with blood concentration（P＜0.05），and gestational age（r＝－0.373），correct gestational age（r＝－0.431）and body weight on monitoring day（r＝－0.263）were negatively correlated with blood concentration（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Premature，body weight，gestational age，serum creatinine level and other factors all influence the blood concentration of vancomycin.The influential factors should be considered when using vancomycin.Treatment plan should be adjusted according to the results of blood concentration and clinical symptom.

Vancomycin；Blood concentration；Neonate；Premature；Influential factor

R722

A

1001-0408（2016）29-4067-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.10

＊药师，硕士。研究方向：临床药学。电话：0371-85515795。E-mail：taoxr2010@sina.com.cn

主任药师。研究方向：临床药学、药事管理。电话：0371-85515795。E-mail：hychen006@sina.com.cn

（2015-12-24

2016-01-27）